《Computational Biology and Chemistry》：Computational Design of siRNAs Targeting SIRT7 in Gynaecological Cancers with Cell-Penetrating Peptide-based Delivery Assessment
编辑推荐：
•
SIRT7是一种多功能表观遗传调节因子，在多种妇科癌症中表现出过表达现象。
•
本研究是首次系统性计算方法，用于设计针对SIRT7的候选siRNA。
•
基于CPP的候选siRNA递送系统确定了RVG-9DR和H8R15作为有前途的阳离子载体。
- •
SIRT7是一种多功能表观遗传调节因子，在多种妇科癌症中表现出过表达现象。
- •
本研究是首次系统性计算方法，用于设计针对SIRT7的候选siRNA。
- •
基于CPP的候选siRNA递送系统确定了RVG-9DR和H8R15作为有前途的阳离子载体。
- •
两种候选siRNA S1和S6显示出与RISC的高兼容性，并通过CPP实现了有效的递送。
引言
妇科癌症指的是女性生殖系统中细胞的不受控制的生长。它包括宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌和外阴癌（Zhou等人，2025年）。尽管在诊断和治疗方面取得了许多进展，但许多患者的临床结果仍然不佳，存在化疗耐药性，从而影响了女性的预期寿命、生育能力和整体生活质量。根据世界卫生组织的最新估计，这些恶性肿瘤对女性的生殖健康构成威胁，特别是宫颈癌，占比6.8%，子宫内膜癌占4.3%，卵巢癌占3.4%（Li等人，2025年）。这突显了需要能够直接调节与癌症相关基因的靶向策略。
Sirtuins是一类第三类的组蛋白去乙酰化酶，包含七个成员（SIRT1-7）（Wu等人，2022年）。这七个成员是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的去乙酰化酶，调节多种细胞过程，如DNA修复、代谢稳态、氧化应激反应和线粒体生物发生（Kamvar等人，2025年）。尽管SIRT7在sirtuin家族中研究最少，但在一些研究中，据报道SIRT7在妇科癌症中起致癌作用（图1）。在卵巢癌（OC）组织和细胞系中观察到了SIRT7表达升高，功能分析表明抑制SIRT7表达可以抑制恶性行为并限制肿瘤进展（Li等人，2023年）。在子宫内膜癌（EC）中，SIRT7在患者样本和小鼠模型中显著上调，它在体内和体外都促进肿瘤进展（Hu等人，2025年）。研究表明，敲低SIRT7可以通过下调NF-kB表达并促进凋亡来增强顺铂诱导的EC细胞凋亡（Mao等人，2019年）。Gao等人（2026年）的实验结果表明，高水平的SIRT7促进了HeLa和SiHa宫颈癌细胞系的增殖、迁移、侵袭性和对凋亡的抵抗力。同一研究还表明，SIRT7调节铜死亡，因为敲低SIRT7会增加细胞内铜离子水平，导致肿瘤细胞中铜的过度积累。SIRT7已被证明能促进乳腺癌细胞的增殖，其耗竭可以抑制细胞周期进展，调节与凋亡相关的基因和蛋白质的表达，并增加肿瘤细胞对多柔比星（一种用于治疗淋巴瘤、乳腺癌和实体瘤的蒽环类药物）的敏感性（Chen等人，2018年）。综上所述，这些发现表明SIRT7在肿瘤进展和化疗耐药性中起重要作用，使其成为治疗癌症的有前景的治疗靶点。RNA干扰（RNAi）已成为选择性抑制目标mRNA的有前景的方法。这是一种由小干扰RNA（siRNA）介导的转录后沉默机制，这些siRNA招募RNA诱导的沉默复合体（RISC）来降解目标mRNA（Malakondaiah等人，2024年）。siRNA（通常约21-23个核苷酸）由Dicer处理并通过Argonaute-2（Ago2）整合到RISC中，导致mRNA切割（Dana等人，2017年）。但是，将siRNA有效递送到目标位置仍然是基于siRNA的疗法中的一个主要挑战。细胞穿透肽（CPPs）作为一种有前景的递送载体出现（Mohiuddin等人，2025年；Timotievich等人，2023年；Vysochinskaya等人，2024年）。CPPs是短肽分子（约5到35个氨基酸），可以无损地穿过细胞膜运输各种物质（Kim等人，2026年；Rathnayake等人，2017年；Zhou等人，2022年）。有效的siRNA候选物的实验筛选通常耗时且成本高昂，还存在脱靶效应和稳定性等问题，而在这方面，计算机模拟方法提供了经济高效且快速的系统平台，用于设计和验证具有高特异性的候选siRNA分子。最近，多项计算机模拟研究通过整合二级结构分析和热力学稳定性来设计和验证siRNA（Ansari等人，2026年；Pandey等人，2025年；Shrivastava等人，2025年；Yensii等人，2026年）。尽管SIRT7与妇科癌症的进展有关，但大多数研究集中在阐明其生物学功能上。在本研究中，我们利用计算生物学方法设计和验证针对SIRT7的候选siRNA。此外，还筛选了阳离子CPPs作为潜在的递送载体，以提高细胞摄取和治疗效率。这种计算方法可以作为一个平台，可用于针对其他致癌靶点的siRNA基治疗剂的合理设计。
部分摘录
数据集收集
下载的SIRT7基因CCDS包含1203个碱基对，作为siRNA计算设计的模板。Ago2是RISC的关键催化蛋白，其序列从AlphaFold蛋白结构数据库下载，访问号为Q9UKV8，包含859个残基。尽管有高分辨率的Ago2结构，但由于其他模型（如PDB: 4OLA）缺乏完整的残基覆盖，特别是在N端和C端有缺失片段，因此选择了AlphaFold结构。=讨论
本研究致力于设计针对SIRT7的候选siRNA，并探索其通过阳离子CPPs介导的递送。该策略使用了两种不同的计算工具siDirect和OligoWalk来设计候选siRNA，随后进行分子对接、分子动力学模拟和MMPBSA分析，以评估它们对妇科癌症的治疗潜力。根据文献综述，SIRT7在卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌中过表达
结论与局限性
本研究采用计算机模拟方法设计和评估针对SIRT7的siRNA候选物，SIRT7在妇科癌症中显著上调。在设计的六个siRNA中，S1和S6显示出稳定的二级结构、最佳的GC含量、有利的热力学稳定性以及与SIRT7 mRNA形成的良好双链结构。此外，分子动力学和模拟研究也证实了它们与Ago2蛋白关键域的强结合相互作用，表明其潜力
