综述：成纤维细胞生长因子23在急性肾损伤中的诊断与预后价值：系统评价与荟萃分析

《Renal Failure》：Diagnostic and prognostic value of fibroblast growth factor 23 in acute kidney injury: systematic review and meta-analysis

　　

背景：急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）与高死亡率和不良结局相关。成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23, FGF23）已成为AKI的潜在生物标志物，然而其诊断和预后效用仍不一致。 方法：研究人员进行了一项系统评价和荟萃分析，纳入评估循环完整FGF23（iFGF23）或C末端FGF23（cFGF23）的研究（PROSPERO: CRD42022302659）。检索了PubMed、EMBASE、CNKI和万方数据库，时间截至2026年6月9日。采用QUADAS-2进行质量评估。随机效应双变量模型合并了灵敏度、特异度、阳性似然比（positive likelihood ratio, PLR）、阴性似然比（negative likelihood ratio, NLR）、诊断优势比（diagnostic odds ratio, DOR）以及汇总受试者工作特征曲线下面积（area under the summary receiver operating characteristic curve, SROC AUC）。 结果：共纳入23项研究：17项诊断性研究，6项预后性研究（其中1项同时涉及两者）。对于AKI的诊断，合并灵敏度为0.79（95% CI 0.73–0.86），特异度为0.82（95% CI 0.75–0.89），PLR为4.40（95% CI 2.59–6.21），NLR为0.25（95% CI 0.16–0.34），DOR为17.49（95% CI 8.67–35.16），SROC AUC为0.87（95% CI 0.81–0.92）。观察到显著的异质性（I2 = 67%），其中iFGF23的准确性高于cFGF23（AUC 0.91 vs 0.81）。对于AKI死亡率，合并灵敏度为0.77（95% CI 0.69–0.84），特异度为0.76（95% CI 0.70–0.82），DOR为10.89（95% CI 6.86–17.30），SROC AUC为0.77（95% CI 0.70–0.83）。存在显著异质性（灵敏度I2 = 86.2%，特异度I2 = 80.4%）。未检测到显著的发表偏倚。 结论：循环FGF23在AKI中表现出中等至高的诊断性能和中等预后性能，尽管其解读受到显著异质性的限制。它可作为风险分层的补充生物标志物，但有待通过标准化方案进一步验证。

1. 1.
   引言
   急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是一种以肾功能迅速下降为特征的临床综合征，与高死亡率和不良预后相关。住院患者中AKI的发生率据报道超过10%，在重症监护病房（intensive care units, ICUs）中可达50%，死亡率超过60%。此外，AKI会增加慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）、终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）及其他长期不良结局的风险。早期识别高风险患者、及时诊断和实施有效干预对改善预后至关重要。然而，当前AKI的诊断主要依赖于血清肌酐和尿量的变化，这些指标存在延迟，可能无法检测到早期或亚临床肾小管损伤。因此，迫切需要识别能够更早检测AKI并更准确预测临床结局的新型生物标志物。
   成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23, FGF23）是一种主要由骨细胞和成骨细胞分泌的激素，在调节磷酸盐稳态和维生素D代谢中发挥关键作用。在AKI情况下，由于肾脏清除减少、骨合成上调以应对肾小管损伤以及炎症介导的诱导，循环FGF23水平迅速升高。这种快速升高使FGF23成为AKI潜在的有吸引力的早期生物标志物。实验和临床研究一致表明，升高的FGF23与AKI严重程度、肾功能恢复受损和死亡率增加相关。尽管如此，其在各研究中诊断和预后价值的幅度和一致性仍不确定，这主要是由于研究设计、患者群体、临床环境和检测方法的差异。两种商业可及的检测方法带来了特别的复杂性：完整FGF23（iFGF23）仅检测全长、有生物学活性的激素，而C末端FGF23（cFGF23）则同时识别完整分子和无生物学活性的C末端片段。在AKI中，FGF23片段的肾脏清除受损以及可能的蛋白水解裂解改变可能导致iFGF23和cFGF23测量值之间存在一定程度的不一致，这可能部分导致了各研究报告结果的不一致。
   迄今为止，尚无全面的荟萃分析系统比较FGF23在AKI中的诊断和预后准确性，同时专门考虑检测类型（iFGF23 vs cFGF23）、年龄组（成人 vs 儿童）和临床环境。因此，本研究旨在总结循环FGF23在AKI中的诊断和预后价值，并探讨不同亚组间异质性的来源。
2. 2.
   方法
   本系统评价和荟萃分析按照系统评价和荟萃分析首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）进行实施和报告。研究方案事先制定并在PROSPERO前瞻性注册（CRD42022302659），可公开获取。相对于注册方案，未对预先设定的资格标准、结局或统计方法做出重要修订。在研究开展过程中，对检索策略和作者列表进行了微小修改，但这些不影响核心设计或分析计划。

2.1. 纳入与排除标准

研究的纳入标准包括：（1）纳入基于既定标准如KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）、RIFLE（risk, injury, failure, loss, end-stage renal disease）或AKIN（acute kidney injury network）定义的AKI患者或有AKI风险的患者；（2）测量了血清或血浆FGF23水平（iFGF23或cFGF23）；（3）报告了足以评估诊断或预后性能的数据（允许构建2×2列联表）；（4）为原创临床研究文章。排除标准包括：病例报告、综述、社论、无全文数据的会议摘要、动物实验、重复发表，以及在尝试联系通讯作者后仍缺乏足够数据提取的研究。

2.2. 文献检索策略

检索了PubMed、EMBASE、中国知网（China National Knowledge Infrastructure, CNKI）和万方数据库，时间从建库至2026年6月9日。检索策略结合了医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH terms）和自由文本关键词，包括“fibroblast growth factor 23”、“FGF-23”、“FGF23”、“acute kidney injury”、“acute renal failure”、“AKI”、“ARF”及相关术语。各数据库的完整电子检索策略见补充附录。此外，手动筛选所有纳入研究和相关综述文章的参考文献列表，以识别数据库检索未捕获的任何潜在合格研究。

2.3. 文献筛选与数据提取

两名研究者独立分两阶段筛选所有记录。首先，根据预设的纳入和排除标准筛选检索到的记录的标题和摘要，以确定潜在合格研究。其次，获取所有潜在合格文章的全文并由相同两名研究者独立评估以确认资格。任何阶段的差异通过与第三名研究者讨论解决。仅使用文献管理软件进行去重和引文管理；未使用自动化工具或机器学习算法执行或辅助研究选择。

两名研究者使用标准化、预测试的数据提取表独立从每项纳入研究中提取数据。收集的信息包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、人群特征、AKI定义、FGF23检测类型（完整或C末端）、样本量以及诊断数据（真阳性、假阳性、假阴性和真阴性）或预后结局。两名研究者之间提取数据的任何差异通过讨论解决，必要时咨询第三名研究者。

对于诊断性能分析，纳入了所有符合资格标准并报告了足够数据以评估循环FGF23区分AKI患者与非AKI患者的研究。对于预后准确性分析，广泛筛选评估AKI不良结局的研究，包括全因死亡率、持续性肾功能障碍、肾功能恢复或复合终点。然而，对于定量荟萃分析，仅合并以全因死亡率为终点的研究。评估非死亡率终点的研究被识别但排除在合并预后综合之外，并在结果中进行定性讨论。对于每项合格研究和检测类型，根据作者的诊断阈值提取或重建2×2列联表；当报告多个截断值时，使用原始研究确定为最佳的阈值。

2.4. 纳入研究的质量评估

诊断和预后研究的方学质量均使用诊断准确性研究质量评估工具-2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies–2, QUADAS-2）进行评估。对于预后研究，采用了诊断准确性框架（FGF23作为待评价试验，不良结局作为参考标准），以实现2×2表格提取并与诊断部分的直接可比性。QUADAS-2评估四个领域（患者选择、待评价试验、参考标准和流程与时间）以及前三个领域的适用性担忧。每个领域被判断为低、高或不明确的偏倚风险。两名研究者独立进行评估，分歧通过与第三名研究者讨论解决。未对诊断或预后结局进行正式的GRADE或其他结构化证据确定性评估；而是根据观察到的偏倚风险、不一致性、不精确性和间接性，在结果和讨论中定性解释整体证据强度。

2.5. 统计分析

统计分析使用Stata 17.0和Review Manager（RevMan）5.4软件进行。计算或重建2×2列联表，并推导出灵敏度、特异度、阳性似然比（positive likelihood ratio, PLR）、阴性似然比（negative likelihood ratio, NLR）和诊断优势比（diagnostic odds ratio, DOR）。将纳入研究的特征汇总于描述性表格中，并在森林图和汇总受试者工作特征（summary receiver operating characteristic, SROC）曲线中展示诊断和预后准确性的合并估计值，酌情附带95%置信区间和预测区域。

荟萃分析主要使用Stata中的midas包（版本3.02）进行，采用midas mle进行双变量随机效应模型的最大似然估计。当MLE未能收敛时，使用带有受限最大似然的metandi作为替代方法，这在预后分析和较小的诊断亚组中出现。当2×2表中出现零单元格时，应用Haldane-Anscombe校正以启用稳定的logit变换和模型收敛。计算logit变换后灵敏度与logit（1-特异度）之间的Spearman相关系数，以评估阈值效应导致异质性的可能性。进行Cochrane Q和I²检验以评估非阈值异质性，p < 0.1或I² > 50%表示显著异质性。预设的亚组分析按以下因素进行：（i）FGF23检测类型（iFGF23 vs cFGF23）；（ii）研究设计（前瞻性 vs 回顾性）；（iii）样本量（<100 vs ≥100名参与者）；（iv）年龄组（成人 vs 儿童）；以及（v）国家（中国 vs 非中国）。进行敏感性分析以探索结果的稳定性。使用Deeks漏斗图不对称检验评估发表偏倚，p < 0.10表示显著不对称。构建Fagan诺模图以说明循环FGF23检测的潜在临床实用性。

1. 3.
   结果
   3.1. 文献筛选结果
   通过数据库检索共获得482篇文章，包括PubMed 98篇、EMBASE 313篇、CNKI 42篇和万方29篇。使用文献管理软件去除127篇重复记录后，355条记录进入标题和摘要筛选，其中276篇因不符合纳入标准而被排除。剩余79篇文章经全文审查；随后56篇因以下原因被排除：未研究循环FGF23的诊断或预后价值（n=31）、无全文数据的会议摘要（n=12）、数据不足以提取（n=8）、重复研究（n=4）和综述文章（n=1）。最终，23项研究纳入最终荟萃分析（13篇英文文章和10篇中文文章）。对于预后综合分析，一项评估肾功能恢复作为终点的研究由于病理生理过程不同而未纳入死亡率预后的定量分析，留下6项研究用于死亡率预后荟萃分析。

3.2. 纳入研究的基本特征

纳入荟萃分析的23项研究中，17项报告了循环FGF23对AKI的诊断价值，7项分析了其预后价值，其中一项研究同时涉及两方面。纳入研究在中国、美国、埃及、德国、泰国、印度和波兰进行，反映了来自亚洲的单中心队列占主导地位。所有研究均为单中心临床研究，样本量从19到859不等。在研究设计方面，有15项前瞻性队列研究、7项回顾性队列研究和1项巢式病例对照研究。20项研究纳入成人人群，3项纳入儿科患者。临床环境包括体外循环心脏手术、普通ICU、脓毒症相关AKI、造影剂肾病、急性呼吸窘迫综合征、急性失代偿性心力衰竭、行治疗性腹腔穿刺术的失代偿期肝硬化、急性脑梗死、择期腹腔内非血管手术、严重骨折后创伤性失血性休克和严重烧伤。关于FGF23检测类型，16项研究测量了完整FGF23（iFGF23），6项测量了C末端FGF23（cFGF23），1项同时测量了两种；后者为诊断亚组分析贡献了两个独立数据集。大多数研究根据KDIGO指南定义AKI，而3项使用AKIN标准，1项采用RIFLE分类。

3.3. 质量评估结果

在患者选择领域，大多数研究显示低偏倚风险；例外的是Ali等人的研究，其使用了病例对照设计，在选择偏倚方面被评为高风险。对于待评价试验领域，大多数研究未明确报告FGF23测量是否独立于AKI参考标准进行解读，且均未预先指定诊断阈值，导致该领域在大多数研究中被评为高或不明确的偏倚风险。参考标准领域通常被评为低风险，因为大多数研究应用了既定的AKI标准。流程和时间方面的担忧有限，大多数研究在该领域被评为低风险。总体而言，大多数研究在关键领域被评为低或不明确的偏倚风险，但待评价试验领域频繁的“不明确”评级以及预后研究数量少、规模小，需要对合并估计值谨慎解读。

3.4. 循环FGF23对AKI的诊断价值

共有17项研究评估了循环FGF23对AKI的诊断价值并提供了可提取数据。其中一项研究报告了iFGF23和cFGF23两者的ROC数据；因此共有18个诊断数据集纳入合并分析，iFGF23和cFGF23的结果被分别提取和分析。根据QUADAS-2评估，偏倚风险在参考标准以及流程和时间领域普遍较低，而待评价试验领域经常被评为高风险，因为没有研究预先指定诊断阈值；大多数是通过ROC分析事后推导截断值。

logit变换后灵敏度与logit（1-特异度）之间的Spearman相关系数为-0.318（p=0.197），表明不存在显著的阈值效应。非阈值异质性显著，需要使用随机效应双变量模型。

循环FGF23对AKI的合并诊断性能如下：灵敏度0.79（95% CI 0.73–0.86），特异度0.82（95% CI 0.75–0.89），PLR 4.40（95% CI 2.59–6.21），NLR 0.25（95% CI 0.16–0.34），DOR 17.49（95% CI 8.67–35.16），合并AUC为0.87（95% CI 0.81–0.92）。这些结果表明循环FGF23对AKI具有中等至高的整体诊断性能。

为评估合并估计值的稳健性，进行了敏感性分析，排除了具有极端值、高权重或小样本巢式病例对照研究的研究。敏感性分析表明，排除个别研究后，合并灵敏度、特异度和AUC高度稳健，波动极小。合并DOR范围从13.77到20.19，表明方向一致，具有中等稳定性。

为进一步探索异质性的潜在来源，按FGF23检测类型、样本量、研究设计、人群年龄和国家进行了预设的亚组分析。结果显示，iFGF23在所有指标上均表现出比cFGF23更高的诊断性能（AUC 0.91 vs 0.81；灵敏度0.81 vs 0.80；特异度0.88 vs 0.70；DOR 29.59 vs 8.94）。按样本量和研究设计的亚组分析显示，较小研究和前瞻性研究的AUC估计值数值上更高；然而，这些亚组估计值的95%置信区间大幅重叠，表明这些因素并非观察到的异质性的主要贡献因素。成人亚组显示出良好的诊断性能（AUC 0.88，95% CI 0.81–0.93；DOR 19.97，95% CI 8.79–45.35）。对于儿科亚组，单个研究的灵敏度范围为0.80至0.92，特异度范围为0.67至0.70；由于样本量有限，无法估计合并AUC。中国亚组的AUC为0.84（95% CI 0.77–0.90），而非中国亚组的近似AUC为0.79（95% CI 0.73–0.84）。这些发现表明检测类型可能是异质性的一个有意义的贡献因素。

Deeks漏斗图不对称检验表明无显著发表偏倚（p=0.16）。考虑到纳入研究主要为单中心研究且数量不多，以及存在研究间异质性，该诊断综合中因缺失结果导致的报告偏倚的整体偏倚风险被判定为不明确而非确定性的低风险。为评估循环FGF23的临床实用性，构建了Fagan诺模图。当验前概率设为20%时，阳性结果指示AKI的验后概率为52%，而阴性结果漏诊AKI的验后概率为6%，显示出有临床意义的概率变化。

3.5. 循环FGF23在AKI中的预后价值

六项研究分析了循环FGF23对AKI患者院内或短期死亡率的预后价值。另一项额外研究评估了肾功能恢复作为终点，报告了预测肾功能恢复的灵敏度为0.429，特异度为0.822；然而，该研究未纳入定量综合分析，因为死亡率和肾功能恢复代表不同的病理生理过程和临床轨迹，不适合进行联合诊断性能分析。样本量小和终点独特排除了与死亡率研究进行有意义的定量综合。

总体偏倚风险在患者选择和参考标准领域是可接受的。logit变换后灵敏度与logit（1-特异度）之间的Spearman相关系数为-0.928（p=0.008），表明存在显著的阈值效应。此外，在灵敏度和特异度方向均观察到显著的非阈值异质性，可能反映了FGF23检测类型、患者人群、临床环境和FGF23测量时间点的差异。

死亡率预测的合并预后性能为：灵敏度0.77（95% CI 0.69–0.84），特异度0.76（95% CI 0.70–0.82），PLR 3.26（95% CI 2.58–4.11），NLR 0.30（95% CI 0.22–0.42），DOR 10.89（95% CI 6.86–17.30），SROC AUC 0.77（95% CI 0.70–0.83），表明循环FGF23具有中等的总体预后准确性。

敏感性分析确定了潜在异常值。排除某项研究导致模型不收敛，表明该研究在结构上对模型至关重要。排除另一项研究后获得稳定收敛，灵敏度、特异度和AUC的变化极小，所有变化低于临床显著性阈值，且95% CI与主要分析大幅重叠。值得注意的是，排除该研究使灵敏度方差减少了72.4%，证实该研究是灵敏度异质性的主要来源。所有收敛场景中持续存在的负协方差证实了一个真实的阈值效应，是该生物标志物的固有操作特性。

鉴于纳入研究数量较少，未进行亚组分析。Deeks漏斗图不对称检验表明无显著发表偏倚（p=0.20）。然而，考虑到研究数量极少且主要为单中心研究，以及存在显著的研究间异质性，该预后综合中因缺失结果导致的报告偏倚的整体偏倚风险被判定为不明确而非确定性的低风险。