《Renal Failure》：Efficacy and safety of ferric citrate tablets in Chinese patients with hyperphosphatemia undergoing maintenance hemodialysis: a multicenter, randomized, open-label, active-controlled, phase III trial
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背景：本研究旨在评估柠檬酸铁（ferric citrate）片剂在中国维持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）合并高磷血症患者中的疗效与安全性。方法：在这项III期、多中心、随机、开放标签、非劣效性试验中，合并高磷血症的MH
背景：本研究旨在评估柠檬酸铁（ferric citrate）片剂在中国维持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）合并高磷血症患者中的疗效与安全性。方法：在这项III期、多中心、随机、开放标签、非劣效性试验中，合并高磷血症的MHD患者被随机分配接受柠檬酸铁或碳酸司维拉姆（sevelamer carbonate）片剂治疗12周。主要终点为基线至第12周血清磷水平变化，非劣效界值为0.32 mmol/L。次要终点包括血清钙、全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone, iPTH）变化及安全性评估。结果：共239例患者随机分入柠檬酸铁组（n=119）或碳酸司维拉姆组（n=120）。柠檬酸铁组血清磷平均变化为?0.70±0.50 mmol/L，碳酸司维拉姆组为?0.61±0.59 mmol/L（最小二乘均值差?0.09 mmol/L；95% CI ?0.24至0.05 mmol/L；非劣效界值0.32 mmol/L）。两组达标率无显著差异（49.09% vs. 48.28%，p=0.902）。柠檬酸铁显著改善铁代谢参数及血红蛋白水平。多数治疗期不良事件为轻度，胃肠紊乱最常见。结论：柠檬酸铁片剂在降低MHD高磷血症患者血清磷方面非劣于碳酸司维拉姆，且具有改善铁相关贫血的附加获益及良好安全性。
研究背景与立项依据
高磷血症是维持性血液透析（MHD）患者最常见的并发症之一，可诱发钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进，并促进心瓣膜、血管及软组织转移性钙化，是慢性肾脏病（CKD）进展及心血管发病和全因死亡的独立危险因素。中国成人CKD患病率约8.2%，透析患者数从2013年255.11/百万人口增至2017年419.39/百万人口，预计2025年达629.67/百万人口；中国透析钙化研究（CDCS）显示MHD患者血管钙化患病率高达78.8%。现行管理依赖低磷饮食、充分透析及磷结合剂，钙基结合剂可致高钙血症与血管钙化，非钙基结合剂（如司维拉姆、碳酸镧）伴胃肠不良反应，临床仍缺安全有效制剂。柠檬酸铁作为铁基口服磷结合剂，在肠腔与膳食磷形成不溶性磷酸铁随粪排出，兼补铁获益，美日已获批，但因人群膳食磷摄入、基线铁状态及胃肠疾病患病率差异，需中国人群证据。研究人员据此开展多中心III期非劣效试验，证实其降磷非劣于碳酸司维拉姆并改善肾性贫血，论文发表于《Renal Failure》。
主要关键技术方法
研究人员采用III期、多中心、随机、开放标签、阳性对照（碳酸司维拉姆）设计，样本来源于中国28家医院筛查518例、随机239例MHD合并高磷血症患者（1:1入柠檬酸铁n=119/碳酸司维拉姆n=120），含2周洗脱与12周治疗期；疗效主要终点为基线至12周血清磷变化（非劣效界值0.32 mmol/L），次要终点含校正钙、iPTH、达标率及铁代谢/血红蛋白；安全性集评估不良事件与铁过载指标；统计按意向治疗（ITT）取全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）与安全集（SS），用SAS 9.4行t检验、Wilcoxon秩和、CMH卡方，非劣效判定为组间差95% CI上限<0.32 mmol/L。
研究结果
基线特征：FAS 235例（柠檬酸铁116/碳酸司维拉姆119），PPS 202例，两组人口学与实验室参数均衡。
血清磷水平：FAS中柠檬酸铁组变化?0.70±0.50 mmol/L，碳酸司维拉姆组?0.61±0.59 mmol/L，LSMD ?0.09 mmol/L（95% CI ?0.24~0.05）；PPS中LSMD ?0.15 mmol/L（95% CI ?0.29~0.00），两集95% CI上限均<0.32 mmol/L，非劣效成立。第2、4、6、8周两组均较基线显著降磷（p<0.0001），柠檬酸铁组第12周降至1.71±0.49 mmol/L；达标（1.13–1.78 mmol/L）率第12周49.09% vs. 48.28%（p=0.902），≤1.45 mmol/L率29.09% vs. 25.00%（p=0.489），AUC0-12无组间差。
血清钙与iPTH：校正钙自基线变化柠檬酸铁组0.11±0.24 mmol/L、碳酸司维拉姆组0.02±0.28 mmol/L（p=0.026）；iPTH在柠檬酸铁组第4/8/12周较基线显著下降（p=0.001/0.001/0.002），但第12周组间差不显著（p=0.067）。
安全性：安全集235例，TEAE发生率77.59% vs. 77.31%，多轻度；碳酸司维拉姆组1例心衰死亡（判无关），柠檬酸铁组1例消化性溃疡出血（疑相关SAE）。胃肠事件最常见——柠檬酸铁组腹泻8.62%、粪便变色9.48%；碳酸司维拉姆组呕吐7.56%、恶心6.72%；无新安全信号。
铁代谢参数与血红蛋白：第4/8/12周柠檬酸铁组血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度（TSAT）、血红蛋白均较基线显著升高，碳酸司维拉姆组无变化；柠檬酸铁组仅少数出现铁指标异常（血清铁3.45%、TSAT 3.45%、铁蛋白1.72%），未超指南上限（铁蛋白<800 μg/L、TSAT<50%）。
讨论与结论翻译
讨论指出，柠檬酸铁降磷非劣于碳酸司维拉姆，校正钙与iPTH轨迹相近，近50%患者达KDOQI靶区（1.13–1.78 mmol/L），与日本人群一致；其附加价值在于经肠道补铁显著抬升血红蛋白，优于蔗糖铁氧羟化物（sucroferric oxyhydroxide）等铁基结合剂的温和升红趋势，且片剂免咀嚼利于依从；铁过载可控，开放标签偏倚因盲态中心化验抵消。局限为开放设计与12周时长，需长期随访心血管与铁代谢。
结论：柠檬酸铁片剂有效降低规律血液透析CKD患者血清磷，耐受性与安全性良好；其降磷效应非劣于碳酸司维拉姆片剂，而改善贫血效应显著占优，多数临床不良事件与实验室异常为轻度且耐受。
