《Psychiatry International》：Trace Amine-Associated Receptors (TAARs) as Emerging Targets in Neuropsychiatric Disorders
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微量胺（TAs）是脑内以低浓度存在的内源性生物胺，历史上曾被视作单胺代谢的副产物。微量胺相关受体（TAARs）——一个G蛋白偶联受体（GPCRs）家族的发现，重新界定了其生理学与药理学意义。TAAR1调节多巴胺能、5-羟色胺能和谷氨酸能信号传导，并日益被认为与
微量胺（TAs）是脑内以低浓度存在的内源性生物胺，历史上曾被视作单胺代谢的副产物。微量胺相关受体（TAARs）——一个G蛋白偶联受体（GPCRs）家族的发现，重新界定了其生理学与药理学意义。TAAR1调节多巴胺能、5-羟色胺能和谷氨酸能信号传导，并日益被认为与神经精神疾病相关。临床前研究表明，TAAR1激动剂可正常化多巴胺能功能并改善精神分裂症模型中的认知缺陷。早期临床证据提示其具有潜在抗精神病疗效，且具有有利的锥体外系和代谢安全性特征。然而，后续III期临床试验未能达到主要疗效终点，凸显了识别应答患者亚群、优化试验设计以及明确TAAR1激动作用可能提供最大治疗获益的临床情境的必要性。在抑郁症中，TAAR1激活在临床前模型中产生抗抑郁样效应，而焦虑相关研究结果则多变且依赖于情境。TAAR1还可能调节奖赏驱动的摄食行为与代谢参数。在机制层面，TAAR1激动剂对多巴胺转运体（DAT）功能和单胺能神经元活动的影响存在差异，表明其药理学效应具有化合物特异性而非类别普遍性。这些特性将靶向TAAR1的化合物与经典D2受体拮抗剂区分开来，并可能构成其临床特征的基础。需要进一步的转化研究以确认其跨症状领域的疗效并确立长期临床获益。
**1. 引言（Introduction）**
微量胺（TAs）包括β-苯乙胺、酪胺、色胺和章鱼胺，是与经典单胺类神经递质在结构和生物合成上相关的内源性化合物，历史上因稳态浓度极低并被单胺氧化酶（MAOs）快速降解而被视为单胺代谢的副产物。微量胺相关受体（TAARs）——一类A类G蛋白偶联受体（GPCRs）——的发现为TAs在中枢神经系统的信号传导提供了分子基础。TAAR1是研究最深入的亚型，广泛表达于前额叶皮层（PFC）、纹状体、腹侧被盖区（VTA）和边缘结构等与认知、情绪调节和奖赏处理相关的脑区，调节多巴胺能、5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和谷氨酸能信号传导。TAAR1常定位于细胞内，配体需经膜扩散或转运体介导进入，进而与单胺转运体及cAMP/蛋白激酶A（PKA）通路等胞内信号级联相互作用。其他亚型如TAAR5在杏仁核、海马和下丘脑等边缘脑区表达，其敲除小鼠表现出焦虑样和抑郁样行为减少。TAAR2在边缘脑区也有表达，而TAAR6–TAAR9的证据仍较初步且不一致。
**2. 脑内的微量胺（Trace Amines in the Brain）**
**2.1 合成（Synthesis）**：脑内主要内源性TAs由芳香族氨基酸经芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧生成，苯丙氨酸生成β-苯乙胺，酪氨酸生成酪胺和章鱼胺，色氨酸生成色胺。TAs被MAO快速氧化脱氨，组织浓度受合成与代谢平衡的严格约束。肠道微生物的芳香族氨基酸脱羧酶也可产生相关芳香胺，参与肠-脑信号。
**2.2 神经解剖学分布（Neuroanatomical Distribution）**：TAAR1表达见于VTA、中缝背核（DRN）及PFC、纹状体、伏隔核（NAc）、海马等单胺能与边缘环路。全脑三维图谱显示TAAR1阳性细胞在皮层、边缘、下丘脑、中脑和后脑广泛分布。TAAR1大量位于胞内及分泌途径区室，质膜上也存在功能活性受体。在人星形胶质细胞中，TAAR1信号调节兴奋性氨基酸转运体2（EAAT2）影响谷氨酸清除；小胶质细胞中的证据尚不一致。TAAR2报告基因小鼠显示其表达见于嗅球及梨状皮层、海马CA1区、外侧下丘脑等区域。TAAR5转录本见于杏仁核、海马、尾状核、丘脑和下丘脑核团。
**2.3 TAARs**：TAARs是A类GPCR家族，TAAR1不仅响应内源性TAs，也响应多种含胺代谢物和合成配体。高分辨率结构研究阐明了TAAR1的配
