《Longevity》：Creatine monohydrate supplementation: one tool in the toolbox for treating sarcopenia
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肌少症（sarcopenia）以与年龄相关的肌肉性能（主要为最大肌力）、肌肉质量、瘦体重（lean mass）和功能能力下降为特征，是一个日益受到关注的全球健康问题。本文探讨了一水肌酸补充（creatine monohydrate supplementatio
肌少症（sarcopenia）以与年龄相关的肌肉性能（主要为最大肌力）、肌肉质量、瘦体重（lean mass）和功能能力下降为特征，是一个日益受到关注的全球健康问题。本文探讨了一水肌酸补充（creatine monohydrate supplementation, CrM）作为治疗肌少症的安全治疗策略的潜力。多项系统综述和荟萃分析已证明，CrM尤其是与抗阻运动（resistance exercise）联合使用时，能够有效改善老年人群肌肉健康的关键指标（即全身瘦体重、肢体肌肉厚度与密度、肌肉力量及功能能力）。然而，CrM在确诊为肌少症的老年人群中的疗效仍相对未知。尽管CrM前景可观，但应强调其在肌少症综合治疗方案中的组成部分作用，该方案包括充足的蛋白质补充、必要时补充维生素D以及结构化的抗阻运动。
引言
肌少症（sarcopenia）以年龄相关的肌肉性能（主要为最大肌力）、肌肉质量、瘦体重和功能能力进行性下降为特征，已被正式认定为一种肌肉疾病，并拥有ICD10-CM（国际疾病分类第十次修订临床修改版）编码。全球约10%的60岁以上老年人受肌少症影响，约合5000万人。其病理生理机制涉及神经生理改变、骨骼肌形态改变、蛋白质转换动力学改变、炎症与氧化应激、血管化及线粒体功能异常等多方面因素。多个国际权威组织建议老年人每日摄入>1.0克/公斤的膳食蛋白质，并在维生素D缺乏时进行补充。欧洲食品安全局（EFSA）认为，55岁以上成年人在每周3次抗阻训练配合下每日摄入3克一水肌酸（creatine monohydrate, CrM）足以支持肌力改善，但该结论仅针对健康老年人，且不涉及瘦体重、肌肉质量或功能能力。
肌酸
肌酸（α-甲基胍基乙酸）以每天1–3克的速度由精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸在肾脏、肝脏和脑中内源性合成，也可从海鲜和红肉中摄取，市售补充剂亦是来源之一。肌酸经胃肠道主动转运吸收后，由肌酸转运体（CreaT）运输进入各组织，该转运体由X连锁基因SLC6A8编码。人体约95%的肌酸储存于骨骼肌，其中约67%与磷酸基结合以磷酸肌酸（phosphocreatine, PCr）形式存在，参与肌肉收缩期间及收缩后三磷酸腺苷（ATP）的再合成。肌酸和PCr可非酶促环化为肌酐，经肾脏滤过排出，因此24小时尿肌酐排泄量与骨骼肌质量大致成比例。
一水肌酸补充剂在老年人中的应用
衰老过程中Ⅱ型肌纤维优先减少，其卫星细胞含量下降，肌卫星细胞对转录因子Pax 7的反应减弱，肌肉蛋白质合成对膳食蛋白质摄入的反应亦受损。Ⅱ型肌纤维肌酸储存量高于Ⅰ型，而老年人PCr和总肌酸储存可能低于年轻人，肌少症老年人的PCr水平更低。CrM可使总肌酸储存增加约15%，但机制研究在老年人群中证据有限。两项为期12–14周的研究在Ⅱ型肌纤维肥大方面的结果不一，可能源于给药方案（每日5克持续14周对比仅在训练日摄入约8.8克）和受试者特征的差异。CrM增加卫星细胞、肌核、生肌调节因子及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的证据主要来自年轻人群；细胞水合状态增强、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路激活及氨基酸分解减少等机制亦难以直接外推至老年人。临床前研究显示CrM可降低氧化应激、增强线粒体保护与血运重建；一项针对老年人的研究表明，10周抗阻运动联合CrM可提高谷胱甘肽过氧化物酶活性，力量增幅达57%，显著高于单纯训练组的35.9%。然而，膝骨关节炎老年患者在11周CrM期间炎症标志物未见降低。此外，CrM可通过增加肌肉PCr储存量、促进运动后PCr恢复，以及提高膜结合葡萄糖转运蛋白（GLUT-4）水平来增强糖原储存，从而支持高强度抗阻训练。
八项系统综述和荟萃分析显示，CrM主要在与抗阻运动联合时，对肌少症相关变量产生有益作用。更新后的荟萃分析纳入792名老年人、18项研究，结果显示CrM使全身瘦体重增加1.18公斤（95%置信区间：0.75–1.62公斤；p<0.0001；I2=27%），且无发表偏倚。CrM联合抗阻运动还可增加肢体肌肉厚度或体积，52周干预后可提高下肢肌肉密度（即肌肉质量）。针对确诊肌少症老年人的研究极少，个别描述性数据显示CrM联合抗阻运动可使部分受试者逆转肌少症诊断；而在衰弱或衰弱前期老年人中，抗阻训练本身的强大效应可能掩盖CrM的额外获益。荟萃分析一致显示CrM对上肢力量的改善优于安慰剂，但下肢力量结果不一，可能因为下肢肌群在日常活动中更为活跃，肌酸摄取的额外刺激相对较小。一项2年随机对照试验中，较高剂量CrM（约10克/天）显著改善了老年女性的步速。关于联合用药，乳清蛋白联合CrM在全身瘦体重和上肢力量方面优于单独CrM，但下肢力量与区域肌肉厚度无额外改善；CrM与维生素D的联合效应尚不明确。个体对CrM的反应差异较大，素食者基线肌酸储存较低，可能对CrM更为敏感。
一水肌酸补充在老年人中的安全性
一水肌酸于2020年获得美国食品药品监督管理局GRAS（公认安全）地位。随机对照试验表明，健康老年人每日补充CrM（≤0.14克/公斤，约10克/天）持续2年，对肾功能（肌酐清除率、尿素、微量白蛋白）和肝功能（胆红素、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶）标志物无不良影响，亦未引起细胞毒性。针对水潴留可能升高血压的担忧，一项为期2年的研究显示CrM组与安慰剂组收缩压和舒张压变化无显著差异。胃肠道不适和肌肉痉挛等轻微不良事件在部分老年男性中报告率较高，但可能与其训练量增加31%有关；其他长期研究未重现此类差异，因此CrM是否直接或间接诱发这些不良事件尚不明确。
结论
现有证据支持将CrM（主要与抗阻运动联合）作为改善健康老年人瘦体重、肌肉增长、肌肉性能和功能能力的安全有效干预手段。然而，由于多数CrM研究涉及年轻人群，未来需开展机制研究以评估CrM对衰老肌肉特性的影响，尤其是在确诊肌少症的人群中。此外，CrM在高血压或肾功能不全患者中的安全性数据有限，且肌少症常与衰弱及肝肾胰疾病共存，需进一步研究以明确这些特定人群的获益与风险。
