扩展癌症登记数据用于膀胱癌真实世界证据：前瞻性膀胱癌基础设施（ProBCI）更新

《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Extended cancer registry data for real-world evidence in bladder cancer: an update on the Prospective Bladder Cancer Infrastructure

　　

ProBCI是一个嵌入荷兰癌症登记处（NCR）的全国性膀胱癌（BCa）队列。基于人群的完整队列包含了所有膀胱癌（BCa）患者的纵向数据。基于知情同意的活动队列还包括患者报告结局指标（PROMs）和生物样本。所收集的数据支持多种研究，例如流行病学研究和生物标志物研究。ProBCI展示了基于登记处整合数据对膀胱癌（BCa）研究的价值。

膀胱癌（bladder cancer, BCa）是泌尿系统常见恶性肿瘤，近年来治疗格局因多种新型系统治疗方案（如免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物）的引入而快速变化。然而，传统的基于人群癌症登记数据主要用于癌症监测，如发病率、死亡率和生存率统计，缺乏足够的临床粒度与纵向随访信息，难以回答疾病复发/进展、患者报告结局指标（patient-reported outcome measures, PROMs）、生物标志物验证、真实世界中治疗顺序及新疗法有效性等复杂临床问题。为克服这一局限，研究人员依托荷兰癌症登记处（Netherlands Cancer Registry, NCR）的人群基础，于2018年建立了前瞻性膀胱癌基础设施（Prospective Bladder Cancer Infrastructure, ProBCI），旨在整合全国性登记数据与深度临床、患者报告及生物样本数据，为膀胱癌的观察性及转化研究提供支持。该论文发表于《ESMO Real World Data and Digital Oncology》，报告了ProBCI的实施进展、可用数据及已产生的真实世界证据，阐述了这一注册登记型基础设施在膀胱癌研究中的附加价值。

研究人员开展了一项全国性、前瞻性、多中心队列研究，纳入自2020年起在荷兰各医院新诊断的高危非肌层浸润性膀胱癌（high-risk non-muscle-invasive bladder cancer, HR-NMIBC，不包括Ta期）、肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer, MIBC）或转移性膀胱癌（metastatic bladder cancer, mBC）患者，并回顾性纳入2016-2019年诊断的mBC患者。ProBCI包含两个层级：完整队列（full cohort）包括所有符合条件患者的临床核心数据及随访信息；活动队列（active cohort）为提供广泛知情同意的患者，额外收集详细临床数据、PROMs和生物样本。关键的技术方法包括：利用NCR框架进行标准化数据提取，由训练有素的登记人员从电子健康记录中人工抽取并逐步实现自动化提取；活动队列通过标准化问卷（EQ-5D-5L、EORTC QLQ-C30及其膀胱癌模块）在纳入时及诊断后6、12、24个月收集PROMs；采集基线血液样本（含大学医院患者的多时间点血样）用于细胞游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）和基因组DNA分析，并利用残余肿瘤组织进行生物标志物研究。数据来源为荷兰全国24家参与医院，包括7所大学医院中的6所、27所非大学医院中的14所及34所综合医院中的4所。

**数据与材料收集（Data and material collection）**：截至2026年1月1日，完整队列包含20,737例患者，活动队列包含1519例患者（估计应答率>90%）。完整队列中HR-NMIBC、MIBC和mBC患者至少2年临床随访的比例分别为49%、67%和88%；至少3年随访比例分别为30%、62%和87%。活动队列中相应2年随访比例为53%、51%和79%，3年随访比例为43%、44%和74%。生活质量问卷在纳入时及6、12、24个月的应答率分别为73%、71%、65%和57%。94%的活动队列患者完成了基线血样收集；在由大学医院纳入的患者中，20%至少有一次随访血样。基线特征显示，队列以男性为主（完整队列76%，活动队列78%），中位年龄分别为74岁（四分位距67-80）和71岁（64-76），最常见的组织学类型为尿路上皮癌。

**持续研究与研究可能性（Ongoing research and research possibilities）**：ProBCI数据支持广泛的观察性和实验性研究，包括真实世界有效性分析、队列内试验（trial within cohorts, TwiCs）等。已发表研究包括：荷兰同步与异时mBC患者的治疗及生存结局；顺铂或卡铂一线治疗原发性转移性尿路上皮癌的总生存比较；转移性尿路上皮癌患者中avelumab维持治疗与进展后pembrolizumab的真实世界比较；将真实世界mBC患者与KEYNOTE-045试验人群进行对比；以及mBC一线化疗中指南与真实世界实践的比较。正在进行的研究包括：评估高危复发对HR-NMIBC患者健康相关生活质量的影响；为两项单臂干预研究提供同步（匹配）对照组；验证基于组织和血液的生物标志物以预测复发或免疫治疗反应。此外，ProBCI还提供了TwiCs设计、基于活动队列的患者识别、纵向QoL评估等额外研究机会。例如，一项比较avelumab维持治疗与pembrolizumab进展后治疗的研究显示，在将avelumab纳入标准治疗之后，未观察到总生存改善，提示推迟治疗至进展可能同等有效并减少治疗负担。另一项将真实世界患者与KEYNOTE-045试验人群比较的研究表明，真实世界患者（包括符合试验纳入标准者）通常具有更差的风险特征和更短的生存期，凸显了试验人群与常规临床实践之间的差异。

**讨论（Discussion）**：自启动以来，ProBCI已发展为覆盖全国的稳健基础设施，为膀胱癌研究提供综合临床数据、PROMs和生物样本。该队列建立于治疗格局快速变化的时期，使其能够有效评估真实世界有效性、关注老年及合并症患者等代表性不足人群，并通过生物标志物研究促进治疗优化。随着随访时间的延长（首批患者已达5年随访），以及连续时点问卷完成人数的增加，PROMs数据的纵向深度不断加强，支持生活质量研究和卫生技术评估建模。尽管TwiCs设计在ProBCI中尚未启动，但目前队列规模已足够支持该方法的应用。生物样本的可用性使分子谱分析（如DNA和RNA测序）成为可能，将分子数据与临床结局、治疗序列及患者报告结局整合，有助于理解分子定义的疾病轨迹、预后亚组及治疗反应与耐药机制，推动ProBCI向转化精准肿瘤学研究平台发展。该基础设施的成功依赖参与医院、临床医生和研究人员的持续协作，以及稳定、结构化的资金支持；目前ProBCI主要获得多家制药公司的资助，但这些资助方不参与数据请求评估或研究设计、执行与报告。

**结论（Conclusion）**：五年的运行已使ProBCI确立为一个全国性基础设施，整合了临床数据、患者报告结局和生物样本用于膀胱癌研究。ProBCI的成功发展得益于NCR现有基础设施，这为全国性收集和纵向随访提供了坚实基础。该队列已支持了不断增长的观察性和转化研究组合，并为未来的观察性和介入性研究奠定了基础。尽管仍有机会进一步优化参与、评估代表性并提高对TwiCs设计等创新应用的认识，但正在进行中的举措将继续加强和扩大该基础设施。ProBCI展示了全国性合作在创建支持膀胱癌研究的资源方面的价值，研究人员欢迎新的合作，以进一步最大化其科学和社会影响。