《European Journal of Cancer》：Association of immune and proliferation gene signatures and stromal tumor-infiltrating lymphocytes with clinical outcomes in patients with stage I triple-negative breast cancer
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摘要背景约三分之一的三阴性乳腺癌（TNBC）患者在确诊时为I期肿瘤。在这一背景下，用于预后分层的生物标志物仍是一个重大的未满足需求。方法从2016年至2021年在达纳-法伯/布莱根癌症中心接受初始乳腺癌手术并接受标准辅助全身治疗的连续I期TNBC（定义为ER <10%，PR
摘要
背景
约三分之一的三阴性乳腺癌（TNBC）患者在确诊时为I期肿瘤。在这一背景下，用于预后分层的生物标志物仍是一个重大的未满足需求。
方法
从2016年至2021年在达纳-法伯/布莱根癌症中心接受初始乳腺癌手术并接受标准辅助全身治疗的连续I期TNBC（定义为ER <10%，PR <1%，HER2阴性）患者中获取组织样本和临床病理数据。将TNBC-DX检测（核心免疫基因[CIG]特征、增殖特征）应用于肿瘤组织，并集中回顾间质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）。利用Kaplan-Meier方法检验两种生物标志物与临床结局的关联。
结果
共纳入253例I期TNBC患者。大多数肿瘤为导管型（88.9%）且为高级别（73.1%）；65.2%的患者接受了辅助化疗。共观察到18例复发事件，总队列的3年无复发生存率（RFS）为95.0%（95%置信区间[CI]：92.1%–98.1%），3年总生存率为97.9%（95% CI：95.9%–100.0%）。按TNBC-DX（n = 117例患者）或sTILs（n = 123例患者）分类均未观察到RFS的显著差异。然而，在CIG评分最高四分位的29例患者中，3年RFS为100%（95% CI：100%-100%）。高sTILs（>20%）的患者也表现出良好预后，其3年RFS为97.0%（95% CI：90%-100%）。相反，高TNBC-DX增殖评分在数值上与不良结局相关，3年RFS为83%（95% CI：68%-100%）。
结论
在这项回顾性研究中，免疫和增殖特征在I期TNBC中显示出相反的预后趋势。将两者整合可能有助于改善风险分层，值得进一步研究。
引言
三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）的表达以及HER2过表达，占所有侵袭性乳腺癌的10-15% [1]。早期TNBC患者在确诊后前3-5年内面临较高的远处复发风险 [2], [3], [4]。因此，II-III期TNBC患者采用新辅助多药化疗联合帕博利珠单抗治疗，随后接受一年辅助帕博利珠单抗治疗，伴或不伴进一步化疗 [5], [6], [7]。鉴于研究发现TNBC与ER低表达（ER 1-10%）肿瘤之间存在相似的行为特征，近年来已建议对该亚组采用类似的治疗方案 [8]。
I期TNBC患者约占所有TNBC病例的三分之一 [3]。尽管发病率较高，但关于小而淋巴结阴性TNBC患者最佳治疗的前瞻性数据仍然匮乏。对于T1a（≤0.5 cm）或T1b（0.6–1 cm）肿瘤患者，通常不推荐新辅助全身治疗；对于T1c肿瘤（1.1–2 cm）患者则需逐一决策 [9], [10], [11]。术后，辅助化疗的使用已被证明与乳腺癌特异性生存率（BCSS）显著改善相关，尤其是对T1c肿瘤患者 [12]。
除肿瘤大小外，目前尚无经过验证的生物标志物可指导早期TNBC患者的治疗决策。多项研究表明，间质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）对早期TNBC患者具有预后价值 [13], [14], [15], [16], [17], [18]，包括未在新辅助或辅助阶段接受全身治疗的I期患者 [19], [20]。然而，由于缺乏前瞻性研究验证其作为预测性生物标志物的能力，sTILs的评估尚未完全纳入治疗决策的临床指南中 [10]。除sTILs外，提示免疫反应增强或肿瘤表型侵袭性的基因表达特征也与早期TNBC患者的结局相关 [21], [22]。
早期TNBC中缺乏经过验证的生物标志物推动了TNBC-DX检测的开发，该检测整合了10基因核心免疫基因（CIG）集、4基因肿瘤细胞增殖特征、肿瘤大小和淋巴结状态，用于预测早期TNBC患者的复发风险 [23]。
在本项回顾性单中心研究中，我们平行评估了接受初始手术的I期TNBC患者中sTILs的预后意义以及TNBC-DX中CIG和增殖特征的预后效用。
各节片段
患者人群
我们获取了2016年至2021年在达纳-法伯布莱根癌症中心接受初始手术的病理I期乳腺癌患者的肿瘤手术标本。符合条件的患者需满足以下条件：肿瘤经免疫组化被分类为三阴性（包括ER低表达疾病[ER/PgR ≤10%]），接受初始手术，且病理结果示淋巴结阴性、肿瘤≤2 cm。
伦理考量
本队列研究已获达纳-法伯/哈佛癌症中心机构审查
患者人群
我们确定了253例符合条件的病理I期TNBC患者。基线患者和疾病特征见表1。所有患者均为女性。中位年龄为61岁（范围：28–93岁），76.3%的患者为绝经后。大多数患者为病理T1b（32.0%）或T1c（53.4%）肿瘤，且多数为III级肿瘤（73.1%）。约三分之二的患者（65.2%）接受了辅助化疗（T1a患者中占11.5%，T1b患者中占60.5%，
讨论
在本研究中，我们评估了2016年至2021年在一家癌症中心接受手术的I期TNBC患者的结局。在总体患者群体中，RFS和OS未按ER表达（TNBC与ER低表达）、是否接受辅助化疗或肿瘤大小出现显著差异。然而，接受辅助化疗的患者RFS和OS在数值上更好。此外，随着肿瘤
CRediT作者贡献声明
Aleix Prat：撰写—审阅与编辑，验证，监督，资源，项目管理，调查。Guillermo Villacampa：撰写—审阅与编辑，可视化，软件，方法学，调查，形式化分析，数据整理。Beyza Koca：撰写—审阅与编辑，调查。Fara Brasó-Maristany：撰写—审阅与编辑，调查。Esther Sanfeliu：撰写—审阅与编辑，调查。Nancy U. Lin：撰写—审阅与编辑，调查。Laia Paré
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的经济利益/个人关系：PT报告来自AstraZeneca、BioNTech、第一三共、Gilead、Genentech/Roche、Merck、Novartis、Menarini/Steamline和Eli Lilly的咨询费。NUL报告来自Genentech、Pfizer、Merck、Seattle Genetics、Zion Pharmaceuticals（作为Roche/GNE的一部分）、Olema Pharmaceuticals、AstraZeneca、Iksuda和Stemline/Menarini的机构研究支持；咨询
致谢
本研究由Benderson家族基金资助。作者感谢Timothy K. Erick博士提供医学写作支持，感谢Kate Bifolck提供医学编辑和投稿支持。两人均为达纳-法伯癌症研究所的全职员工。
Paolo Tarantino|Tianyu Li|Laia Paré Brunet|Esther Sanfeliu|Beyza Koca|Ruby Guo|Marta Ollé-Monge|Olga Martínez-Sáez|Olivia Cunningham|Melissa E. Hughes|Ashka Patel|Tari A. King|Elizabeth A. Mittendorf|Nancy U. Lin|Fara Brasó-Maristany|Guillermo Villacampa|Patricia Villagrasa|Nabihah Tayob|Aleix Prat|Sara M. Tolaney
乳腺癌肿瘤学项目，达纳-法伯癌症研究所，美国马萨诸塞州波士顿
