综述：从化学信息学到大语言模型——食品化学毒性预测中的新兴范式

《Future Foods》：From Cheminformatics to Large Language Models: Emerging Paradigms in Food Chemical Toxicity Prediction

　　

食品中化学成分的安全性是一个全球性的主要健康关切，由于现代食品基质中化合物的复杂性和数量不断增加，这一问题正变得日益复杂。本综述深入评估了毒理学测试的历史演变趋势，重点关注从传统体内测试向先进计算技术领域的转变。基于结构的毒性预测最初主要采用定量构效关系（Quantitative Structure Activity Relationship, QSAR）模型等基本方法实现。然而，这些方法在处理非线性及机制性生物学相互作用方面的固有局限性，推动了改进技术的发展。化学信息学、机器学习（Machine Learning, ML）和深度学习（Deep Learning, DL）的最新进展显著提高了预测的准确性和可扩展性。特别是，大语言模型（Large Language Models, LLMs）以及定量知识-活性关系（Quantitative Knowledge–Activity Relationships, QKAR）等新兴模型，将分子表征与通过科学文献获取的领域知识相结合。这种结合可用于区分复杂的毒性特征并提供更多的机制性理解，从而同时提高计算毒理学的可靠性和可解释性。

1. 引言（Introduction）
食品安全要求对进入膳食生态的化学物质进行主动、全面的评估。食品化学物涵盖有意添加物、环境污染物、农药残留及包装迁移物等。传统体内测试成本高、周期长且存在伦理问题，动物与人体生物学差异还会造成“转化鸿沟”。计算毒理学借助计算机模拟实现高通量、数据驱动的风险评估。技术路线从定量构效关系（Quantitative Structure Activity Relationship, QSAR）经机器学习（Machine Learning, ML）、深度学习（Deep Learning, DL）发展到大语言模型（Large Language Models, LLMs）。整合结构预测与文献知识有助于填补“化学物能做什么”与“如何产生毒性”之间的空白。

2. 食品化学物与毒理学终点（Food Chemicals and Toxicological Endpoints）
食品化学物类别包括真菌毒素、加工过程污染物、重金属与类金属、农药残留、食品添加剂与防腐剂、包装来源的内分泌干扰物等。毒理学终点涉及急性毒性、慢性毒性、致癌性、致突变性、肝肾毒性、内分泌干扰、发育毒性和致敏性。评估框架方面，毒性关注阈值（Threshold of Toxicological Concern, TTC）基于Cramer决策树等结构分类方法，对低暴露化合物进行快速分级；不良结局通路（Adverse Outcome Pathway, AOP）将分子起始事件（Molecular Initiating Event, MIE）与关键事件（Key Events, KE）和不良结局（Adverse Outcome, AO）相连，为下一代风险评估（Next-Generation Risk Assessment, NGRA）提供机制基础。

3. 肠道微生物群作为慢性低剂量和多组分食品化学物暴露的介质（Gut Microbiota as a Mediator of Chronic Low-Dose and Multi-Component Food Chemical Exposure）
肠道菌群通过偶氮还原酶、硝基还原酶、β-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶等酶系对食品化学物进行首过生物转化，可能激活或解毒母体化合物。慢性低剂量暴露可改变菌群结构和功能，进而影响外源物代谢、屏障功能和炎症状态，形成恶性循环。膳食暴露具有内在的多组分特征，多种化合物的联合效应不能由单一化合物模型简单加和；菌群组成的人群差异也会导致代谢产物谱和毒性结局不同。因此，仅依赖母体分子的SMILES/InChI结构可能无法代表真正起效的毒物，需要将微生物组-代谢物数据库和宏基因组谱作为额外计算层整合到预测模型中。

4. 化学信息学与虚拟筛选在毒性预测中的应用（Cheminformatics and Virtual Screening in Toxicity Prediction）
分子表示是毒性预测的基础。SMILES/InChI描述原子连接性、支化和立体化学，但无法完整反映构象灵活性和生物学行为。描述符包括组成、拓扑、电子/量子化学、指纹、三维构象等类型；图神经网络（Graph Neural Network, GNN）可从分子图直接学习表征。特征选择可降低