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《Antibody Therapeutics》：Generation and characterization of a CEACAM5 x CDH17 x CD3 tri-specific T-Cell engager for colorectal cancer therapy

　　

摘要

背景

CEACAM5 和 CDH17 在某些实体瘤（包括结直肠癌 (CRC)）中高表达共存。目前基于单一靶点的免疫疗法，如抗体药物偶联物 (ADC) 和 T 细胞衔接器 (TCE)，在临床试验中显示出令人期待的疗效。在本研究中，我们生成了一种新型三特异性 T 细胞衔接器 (tsTCE)，靶向 CEACAM5、CDH17 和 CD3，旨在增强肿瘤靶向选择性和治疗疗效。

方法

构建了多种 TCE 分子格式，包括 1+1 单价 (CEACAM5 或 CDH17 x CD3)、2+1 二价或双表位 (CEACAM5 x CEACAM5 x CD3, CDH17 x CDH17 x CD3) 以及 1+1+1 tsTCE (CEACAM5 x CDH17 x CD3)。选择了一种先导 tsTCE 分子，并通过体外抗原结合亲和力、细胞结合、T 细胞依赖性细胞毒性和 T 细胞激活进行了研究。此外，在植入人外周血单个核细胞 (PBMC) 的 NCG 小鼠中，通过皮下 HT55、SW403 和 LS174T 肿瘤异种移植模型评估了其体内抗肿瘤疗效。

结果

CEACAM5 x CDH17 x CD3 tsTCE (tsTCE3) 对人/食蟹猴 CEACAM5 (Kd: 51.0 nM / 109 nM)、CDH17 (Kd: 42.8 nM / 9.26 nM) 以及人 CD3ε (Kd: 51.9 nM) 具有中等结合亲和力。tsTCE3 能有效杀死 CEACAM5 和/或 CDH17 表达水平各异的肿瘤细胞，并在多种 CDX 模型中诱导显著的肿瘤生长抑制。在 CEACAM5 高表达 / CDH17 高表达的 HT55 肿瘤模型中，tsTCE3 的疗效优于 cibisatamab 类似物和 2+1 CEACAM5 x CEACAM5 x CD3 二价双特异性 TCE；而在 LS174T 肿瘤模型 (CEACAM5 高表达 / CDH17 低表达) 中，tsTCE3 的效力强于 2+1 CDH17 x CDH17 x CD3 双表位 TCE 分子。值得注意的是，在 HT55 异种移植模型中，tsTCE3 引起的细胞因子释放极少。

结论

我们的 tsTCE3 表现出强大的体外肿瘤细胞杀伤能力和优越的体内疗效，且具有良好安全性特征，支持其作为治疗 CEACAM5 / CDH17 阳性实体瘤的潜在前景药物。