《Inorganica Chimica Acta》：Synthesis and evaluation of Co(II), Ni(II), and Cu(II) aminoantipyrine-derived complexes: profiling antibacterial efficacy and drug-likeness
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摘要为应对全球抗生素耐药性问题，本研究报道了一种源自2,4-二羟基苯甲醛和4-氨基安替比林的不对称三齿氧氮氧供体席夫碱配体的合成与评价，以及其钴(II)、镍(II)和铜(II)配合物。与传统的二齿衍生物不同，光谱和磁性测量证实，引入二羟基苯甲醛部分使得这种新型配体能够以三齿供
摘要
为应对全球抗生素耐药性问题，本研究报道了一种源自2,4-二羟基苯甲醛和4-氨基安替比林的不对称三齿氧氮氧供体席夫碱配体的合成与评价，以及其钴(II)、镍(II)和铜(II)配合物。与传统的二齿衍生物不同，光谱和磁性测量证实，引入二羟基苯甲醛部分使得这种新型配体能够以三齿供体方式配位，形成畸变八面体配位几何构型。密度泛函理论计算支持了这些结构发现，并揭示了一个狭窄的轨道能隙，表明金属配合物具有高化学反应活性。通过孔扩散法进行的体外抗菌评价表明，与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的测试结果相比，配合物表现出显著优于游离席夫碱配体的抑制活性。值得注意的是，钴(II)配合物表现出最高的疗效，理论上归因于其特征性的氧化还原反应性。此外，计算机辅助的吸收、分布、代谢、排泄和毒性评估证实了优异的类药性参数，且未违反Lipinski五规则，证明这些配位配合物成功克服了金属基药物通常相关的经典药代动力学障碍。通过系统评估配位环境、螯合模式和金属依赖性行为，本研究提供了更清晰的结构-活性关系，并为生物利用度金属基药物的早期设计提供了宝贵的基线。
引言
金属-配体配位化学长期以来被认为是一种调控功能化合物物理化学性质和生物学性质的有力策略。在各种配位体系中，席夫碱金属配合物之所以持续受到关注，不仅因为其合成简便[1]，更因为配体结构和金属配位环境的细微变化可以导致稳定性、氧化还原行为和生物学性能方面的显著差异[2]。尽管迄今为止已报道了大量席夫碱配合物，但建立清晰的结构-活性关系——特别是由供体原子组成和配位几何构型所支配的关系——仍然是一个重大挑战，尤其是在抗菌活性方面[3]、[4]。
众多研究表明，席夫碱衍生物及其金属配合物表现出令人前景的生物学活性，包括抗菌、抗炎和抗癌效果[5]、[6]、[7]。El-Zahed等人[8]成功合成了对称双席夫碱配体(H2L)并与Cu(II)、Co(II)、Ni(II)、Mn(II)和Cd(II)离子配位，然后测试了它们的抗菌活性。结果表明，金属配位增强了抗菌活性，与游离配体相比，Cd(II)配合物表现出最高的抗菌活性，甚至超过了青霉素，这一点通过测定最小抑菌浓度(MIC)值得以证实[8]。同样，Lal Singh等人[9]合成了基于氨基安替比林的Ni(II)和Co(II)席夫碱配合物，其抗菌效力显著高于游离配体[9]。这凸显了金属配位的重要作用[10]。这些发现表明，生物学性能并不完全由席夫碱骨架本身决定，而是受到前体选择和金属-配体相互作用的强烈影响[11]。尽管已被广泛研究，但大多数先前报道的4-氨基安替比林衍生物仍然依赖于对称或空间位阻较大的多齿框架。这往往导致分子结构刚性，在金属配位时灵活性受限。因此，当前的研究重点转向探索供体原子的特定特征和定位如何支配螯合行为并最终增强金属配合物的生物学活性。
螯合在决定金属配合物的配位几何构型、电子结构和稳定性方面起着至关重要的作用，这些都会直接影响其生物学活性[12]、[13]、[14]。多齿配体在金属中心周围施加了特定的空间排列，从而影响金属-配体轨道相互作用、氧化还原行为以及金属离子对生物学靶标的可及性。在这方面，El-Shalakany等人[15]表明，N,O螯合席夫碱配体形成的二价过渡金属Mn(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Zn(II)和Cd(II)螯合配合物比其单齿配体更稳定，从而增强了抗菌性能[15]。互补地，AbouElleef等人[16]报道，多酚类醛如2,4-二羟基苯甲醛由于邻位和对位羟基的存在而有利于形成刚性螯合环，从而加强了配位键并增强了配体与金属中心之间的电子传递[16]。2,4-二羟基苯甲醛和4-氨基安替比林的战略性组合产生了一种能够诱导高度畸变八面体配位几何构型的不对称分子框架。在此基础上，配位几何构型和供体原子的排列定义了金属离子的电子环境，为席夫碱配合物中的金属依赖性氧化还原行为提供了直接的结构依据。
基于这一结构框架，席夫碱配合物的抗菌活性在很大程度上受所配位过渡金属性质的支配，因为不同的金属离子具有不同的氧化还原电位、配位偏好和电子构型[12]、[17]、[18]、[19]。这些固有的金属性质决定了它们参与电子转移过程和产生活性氧(ROS)的能力，而活性氧在细菌细胞损伤中起着关键作用。Alothman等人[20]报道，Cu(II)和Zn(II)席夫碱配合物产生的活性氧(ROS)水平高于Ni(II)和Co(II)类似物，从而更有效地破坏细菌代谢途径[20]。同样，Ashrafuzzaman等人[21]强调，配位数和金属身份显著影响细菌细胞中的电子转移过程和氧化应激诱导[21]。尽管氨基安替比林基席夫碱配合物已被探索，但直接将供体原子环境、配位数和金属依赖性氧化还原行为与抗菌性能相关联的对比评估仍然稀缺。
除了实验评估外，合成化合物的药代动力学和毒性特征也可以通过计算机辅助的ADMET分析进行预测[22]。这种计算方法根据潜在药物候选物的分子结构和物理化学性质评估其吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)特征[23]。在本研究中，使用SwissADME进行计算机辅助的ADMET分析，评估席夫碱配体及其Co(II)、Ni(II)和Cu(II)金属配合物的类药性。这些基于Lipinski五规则的预测为化合物的溶解度、渗透性、口服生物利用度和潜在生物学有效性提供了有价值的见解[24]。计算机辅助研究是评估化合物潜力的重要初步步骤，在进入制剂阶段之前[25]。
鉴于以上考虑，本研究旨在通过合成和表征一种源自2,4-二羟基苯甲醛和4-氨基安替比林的新型三齿ONO供体席夫碱配体(DBAP)及其Co(II)、Ni(II)和Cu(II)配合物，系统地研究供体原子组成和金属配位环境对抗菌活性的影响。DBAP配体的独特架构设计具有三个不同的配位位点(ONO)，经过精心工程化以促进与不同过渡金属结合时形成高度畸变的八面体排列。与以往侧重于孤立金属系统的报道不同，本工作在统一的配体框架内提供了配位数、螯合模式、抗菌性能和计算机辅助ADMET特征的对比评估，从而为生物活性金属配合物相关的结构-活性关系提供了更清晰的见解。
章节摘要
材料与试剂
硫酸铜四水合物(≥99.8%)、硫酸钴四水合物(99%)、硫酸镍四水合物(99%)、4-氨基安替比林(≥99%)、2,4-二羟基苯甲醛(99%)、乙醇(≥99.9%)、甲醇(≥99.9%)、二氯甲烷(≥99.8%)和Mueller Hinton琼脂粉均购自Merck公司，未经进一步纯化直接使用。配体及其配合物在甲醇溶剂中的紫外-可见光谱使用Shimadzu UV-2550分光光度计在200–800 nm范围内获得。
合成与表征
席夫碱DBAP通过胺前体4-氨基安替比林与醛前体2,4-二羟基苯甲醛在乙醇中以1:1的摩尔比进行缩合反应合成。随后将该席夫碱与金属即乙酸钴(II)、乙酸镍(II)和乙酸铜(II)反应以产生配合物(图1)。所有获得的席夫碱和配合物在室温下均以溶液和固体形式稳定存在。配体DBAP产物为
结论
本研究表明，供体原子的数量显著影响席夫碱配体与金属离子的配位能力以及由此形成的配合物的稳定性。DBAP配体作为三齿配体，亚胺基团提供一个N原子，而羟基和羰基基团贡献O原子，导致形成畸变八面体配合物。过渡金属的类型被发现在决定抗菌效果方面起着至关重要的作用
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。
致谢
作者衷心感谢迪波内戈罗大学科学与技术学院通过FSM Undip 2025研究分配项目提供的财政支持(资助编号：52/UN7·F8/PP/VII/2025)。
Damar Nurwahyu Bima|Rachel Maulida Tsuraya|Muhammad Yudha Nugraha|Adi Darmawan
迪波内戈罗大学化学系，印度尼西亚泗水特姆巴朗50275
