NRAS和BRAF突变与IV期结直肠癌总生存期及手术结局的关联

《Journal of Gastrointestinal Surgery》：The Association of NRAS and BRAF Mutations with Overall Survival and Surgical Outcomes in Stage IV Colorectal Cancer

　　

摘要

背景

NRAS和BRAF突变分别发生在约5%和12%的结直肠癌中，但它们在IV期疾病中的预后意义仍不清楚。我们假设NRAS和BRAF突变会带来更差的生存率和手术预后，且其影响受肿瘤位置和微卫星不稳定性（MSI）的调节。

方法

我们利用国家癌症数据库（2021-2023年）对临床IV期结直肠癌成人患者进行了回顾性队列研究，并按NRAS和BRAF突变状态进行分层。子集分析纳入了接受手术切除的患者。主要结局是两年总生存期，次要结局是手术切缘阳性。采用Cox比例风险模型和逻辑回归分析生存期和手术结局。

结果

在22,595例患者中，77.1%无突变，15.3%为BRAF突变，6.2%为NRAS突变，1.5%为同时发生突变。BRAF突变肿瘤更常位于右侧（51.2%与26.0%相比，p<0.001）且具有MSI（28.8%与4.6%相比，p<0.001），而NRAS突变肿瘤与无突变肿瘤相似。多变量分析显示，NRAS（HR=1.13，95% CI 1.01-1.26，p=0.04）、同时发生突变（HR=1.29，95% CI 1.05-1.60，p=0.02）和BRAF（HR=1.87，95% CI 1.73-2.02，p<0.001）与两年死亡率升高相关。MSI状态调节了这一效应，MSI/BRAF肿瘤与死亡率降低相关（HR=0.54，p<0.001），而右侧肿瘤位置独立预测死亡率升高（HR=1.38，p<0.001）。仅BRAF突变肿瘤与手术切缘阳性风险增加相关（OR=1.52，p<0.001）。

结论

BRAF突变更容易导致比NRAS突变更差的生存率和手术预后。MSI调节了与BRAF相关的风险，而右侧位置独立预测生存期。这些发现细化了风险分层和手术决策。

引言

结直肠癌（CRC）是美国第三常见的癌症，多达四分之一的患者在确诊时即表现为转移性疾病（mCRC）[1], [2]。手术切除在mCRC部分患者的多模式治疗中发挥着重要作用，并能显著延长生存期[3]。然而，IV期患者的预后差异很大，这反映了驱动肿瘤生物学和治疗反应的基因组特征的潜在差异[4]。NRAS和BRAF是两种具有临床意义的突变，分别发生在高达5%和12%的mCRC中，它们作为预后指标并指导全身治疗的选择[5], [6], [7]。NRAS和BRAF突变被认为是互斥的，因为同一条丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路内的双重突变很少见[8]。

尽管具有临床意义，但在理解NRAS和BRAF突变在IV期疾病（尤其是可切除疾病）中的预后意义方面，仍存在重要的证据缺口。尽管BRAF突变始终与侵袭性肿瘤生物学和较差的生存率相关，但鉴于NRAS突变的发生率较低，其预后影响仍不清楚[5], [9], [10]。这些突变与已知预后因素（如肿瘤位置和微卫星不稳定性（MSI））相互作用以调节预后的程度也尚不清楚[9], [10]。最后，尽管切除术在部分mCRC患者中的使用不断扩大，但尚未充分阐明这些突变与手术预后的关联[3], [11]。更好地了解这些关系可以改善患者预后预测、手术切除选择、术前咨询和手术计划。

为了解决这些缺口，我们利用一个大型国家数据库调查了NRAS和BRAF突变与mCRC总生存期之间的关联，特别是针对接受手术切除的一个患者子集。我们检查了肿瘤位置和MSI状态在多大程度上调节了这些突变与总生存期之间的关联。最后，我们评估了NRAS和BRAF突变与不良手术预后（如切缘阳性、非计划再入院和30天死亡率）之间的关联。我们假设NRAS和BRAF突变会导致更差的生存率和不良手术预后，且其影响受肿瘤位置和MSI状态的调节。

章节摘要

材料与方法

我们利用国家癌症数据库（NCDB）进行了一项回顾性队列研究。NCDB是一个肿瘤预后数据库，捕获了来自超过1500个癌症委员会认证项目的美国新发癌症病例，最高可达73%[12]。我们确定了2021年至2023年间确诊的IV期结肠、直肠乙状结肠或直肠癌成人患者，因为NCDB从2021年开始报告NRAS和BRAF检测结果。NRAS检测包括密码子12、13或61的突变，以及其他指定的NRAS

结果

在22,595例IV期结直肠癌患者中，17,425例（77.1%）无已知NRAS或BRAF突变，1,394例（6.2%）有NRAS突变，3,448例（15.3%）有BRAF突变，328例（1.5%）同时发生突变。基线特征见表1。与无突变患者相比，BRAF突变患者年龄更大（67.1岁对60.8岁，p<0.001），女性更常见（58.7%对41.0%），且更可能有右侧肿瘤（51.2%对26.0%，p<0.001）和MSI（28.8%对4.6%，p<0.001）肿瘤。在

讨论

NRAS和BRAF已成为结直肠癌患者中具有重要临床意义的突变，但它们在IV期疾病中的预后意义（特别是对于接受原发肿瘤手术切除的患者）仍了解甚少。在这项包含22,000多名mCRC患者的NCDB分析中，15%携带BRAF突变，6%携带NRAS突变，1.5%同时发生突变。与无突变患者相比，NRAS与风险增加13%相关，BRAF与风险增加87%相关，在……的风险方面

结论

总之，虽然NRAS突变与mCRC患者更差的生存率相关，但其预后影响不如BRAF突变显著。BRAF突变不仅与IV期疾病更差的生存率相关，还与不良手术预后相关，包括切缘阳性概率更高，这可以为患者选择和手术计划提供信息。肿瘤位置是总生存期的独立预测因素，而MSI赋予了生存

伦理审批 / 患者同意声明

我确认本研究已获相关机构批准，并已获得涉及人类参与者研究的适当同意。马萨诸塞州总医院-布莱根机构审查委员会认为该研究免予审查。

资金支持声明

作者未收到本报告研究的任何外部资助。

利益冲突声明

Rudasill、Tang、Kunitake、Ricciardi和Lee医生报告无利益冲突披露。Goldstone医生是直觉外科公司的受聘带教专家，但并未因任何相关研究而获得报酬。Cauley医生曾从Cook Biomedical公司获得演讲报酬或酬金。在过去36个月内，Parikh医生持有Cadex、Khora、OneCell、Parithera和XGenomes的股份；曾担任3 T Biosciences、AbbVie、Adroya、Amgen、AstraZeneca、Bristol Myers Squibb和CVS的顾问和/或顾问，

作者贡献

SR：研究构思与设计、数据收集、分析、草稿撰写及稿件修改；RT、AP、CC、RG、HK、GL：数据分析和解释、稿件修改；RR：研究构思与设计、数据收集、分析、草稿撰写及稿件修改、所有研究工作的监督

Sarah E. Rudasill | Rebecca B. Tang | Aparna Parikh | Christy E. Cauley | Robert N. Goldstone | Hiroko Kunitake | Grace C. Lee | Rocco Ricciardi

马萨诸塞州总医院外科，波士顿，马萨诸塞州