综述：骨关节炎疼痛中的神经肽Y信号传导：神经免疫机制、关节重塑与转化机遇

《Frontiers in Pain Research》：Neuropeptide Y signaling in osteoarthritis pain: neuroimmune mechanisms, joint remodeling, and translational opportunities

　　

骨关节炎（osteoarthritis）是慢性肌肉骨骼疼痛的主要原因，但疼痛严重程度并不能完全由软骨丢失或影像学损伤来解释。神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）是一种多功能神经肽，对伤害性信号传导、交感神经活性、免疫调节和骨骼重塑具有受体依赖性和区室依赖性效应。直接的骨关节炎特异性证据将滑液NPY与某些人类膝骨关节炎队列中的疼痛联系起来，将NPY2R信号传导与软骨细胞肥大和基质分解代谢联系起来，并将骨细胞来源的NPY与实验性骨关节炎重塑联系起来。相比之下，关于滑膜成纤维细胞表型、巨噬细胞极化、中枢敏化和肠-关节通讯的拟议效应主要得到机械论上相邻的非骨关节炎模型的支持，仍处于假说生成阶段。本综述以疼痛为中心并聚焦于转化，综合了现有证据，强调受体特异性、证据来源和疾病背景。NPY最好被视为更广泛的伤害性、炎症性、血管、代谢和生物力学网络中的一个候选节点，而不是骨关节炎的主要或唯一驱动因素。转化将需要受体选择性和组织选择性策略、局部递送系统、经过验证的多标志物组合以及区分疼痛相关效应与结构相关效应的表型分层研究。

受体特异性的神经肽Y生物学及其在骨关节炎相关组织中的作用

神经肽Y主要通过Y家族受体传递信号，其中Y₁R和Y₂R在骨关节炎相关机制中受到最多关注。Y₁R在神经元、免疫和骨谱系区室中有充分记录，但在人类骨关节炎成纤维细胞亚群中的直接受体水平定位仍然不足。Y₂R在软骨细胞和骨细胞相关重塑方面有直接的骨关节炎特异性支持，并且在非骨关节炎疼痛模型中，它在感觉神经元中也具有状态依赖性功能。其他受体，包括Y₄R和Y₅R，可能在代谢和骨骼背景下相关，但尚未在骨关节炎中得到充分验证。现有数据支持一个受体、区室和疾病状态特异性的模型，而非简单的有害与保护性分类。在骨关节炎直接模型中，NPY₂R信号促进软骨稳态破坏，后续工作将NPY与mTORC1依赖性软骨细胞增殖和肥大联系起来。在骨骼中，NPY效应取决于信号源自中枢、交感通路还是骨细胞，其中骨细胞来源的NPY最近被证实参与实验性骨关节炎。Y₁R/Y₂R的区分对于机制解释尤为重要。疾病分期是第二个与受体相关的问题。

神经肽Y与骨关节炎疼痛致敏

骨关节炎疼痛可由外周伤害感受器激活、局部神经免疫信号和中枢放大的不同组合引起。在一项人类膝骨关节炎队列中，滑液NPY升高并与疼痛和影像学严重程度相关，而另一队列未发现显著关联。这些不一致的临床发现反对普遍性的NPY疼痛特征，并支持表型分层的纵向评估。外周致敏在疼痛性骨关节炎中尤其相关。直接的NPY机制主要在骨关节炎之外被定义：mTOR-NPY信号在神经损伤后使伤害感受器致敏，感觉神经元Y₂R在未受伤与术后或神经病理性状态下具有相反效应。中枢致敏增加了另一层复杂性。在神经病理性疼痛模型中，Y₁R阳性的兴奋性脊髓背角中间神经元促进超敏反应。关节神经支配和血管重塑是额外的疼痛相关过程。临床疼痛表型应整合到未来的NPY研究中。此外，结构严重程度与疼痛之间的不一致支持基于机制的临床表型分析。

神经免疫与滑膜机制

滑膜是神经信号与局部炎症之间的重要界面。骨关节炎特异性研究表明，疼痛性滑膜区域包含具有炎症、纤维化和神经元生长程序的独特成纤维细胞亚群。然而，这些研究并未直接证明NPY在骨关节炎中控制这一过程。NPY对免疫细胞的直接作用主要在其他炎症或代谢环境中得到证实。成纤维样滑膜细胞可通过白细胞介素产生、基质金属蛋白酶释放等放大炎症。巨噬细胞是骨关节炎滑膜炎、疼痛、骨赘形成和软骨分解代谢的既定贡献者，但直接受NPY调控的证据来自非骨关节炎系统。衰老和纤维化也应纳入神经免疫框架。一项最近的关节炎模型研究报告，雷帕霉素响应的NPY信号与衰老和炎症通路相关，但这仍是早期、模型依赖的证据。滑膜区室也为转化取样提供了实践机会，但可用的人类研究产生了不一致的关联。

软骨与软骨下骨重塑

NPY最强有力的骨关节炎特异性结构性证据涉及软骨和骨细胞相关的重塑。在实验性骨关节炎中，NPY通过NPY₂R直接破坏软骨稳态并加速疾病进展，后续工作将其与mTORC1依赖性软骨细胞增殖和肥大分化联系起来。这些研究提供了直接的受体特异性证据，但大多数数据仍是临床前的。软骨下骨并非被动支撑结构。骨细胞感知机械应力并可调节骨重塑、血管生成、软骨代谢和疼痛相关神经支配。直接骨关节炎证据因一项研究而加强，该研究显示在衰老和内侧半月板失稳模型中骨细胞来源的NPY增加，并证明间歇性禁食部分通过靶向该骨细胞信号缓解了骨关节炎。骨赘形成和软骨下硬化在临床上很重要。未来研究应将NPY测量与磁共振成像、定量疼痛表型和纵向结构终点配对。

脑-骨与肠-关节轴：局部关节疾病的全身性放大

骨关节炎疼痛可受全身代谢和神经内分泌状况影响。NPY与这些状况相关，因为它参与食欲调节、交感张力、应激适应和能量平衡。脑-骨通讯是此全身框架的一个例子。下丘脑NPY回路在非骨关节炎模型中调节交感神经流出和骨骼重塑。骨关节炎特异性成分较窄：骨细胞来源的NPY促成实验性骨关节炎，并可通过间歇性禁食进行调节。肠-关节轴是另一个感兴趣的领域。肠道微生物群失调与全身性炎症等相关。直接的NPY-微生物群证据主要来自其他骨骼或代谢疾病。因此，提出的肠-关节-NPY轴是假说生成的。

患者修饰因素：年龄与性别

年龄是骨关节炎疼痛和全身生理的重要修饰因素。由于NPY参与应激、食欲和代谢调节，与年龄相关的生理变化可能改变其与骨关节炎的相关性。性别相关生物学也可能改变骨关节炎患病率、疼痛严重程度等。未来研究应报告按性别分列的数据。

治疗意义

对NPY信号的治疗兴趣源于修改特定疼痛或重塑机制的可能性，而非因为NPY是主导性骨关节炎通路。Y₁R和Y₂R导向的方法仍是概念性的。尚无受体选择性NPY疗法在人类骨关节炎中确立疗效。因此，局部递送是一个关键的转化要求。常规骨关节炎治疗不应被解释为主要通过NPY发挥作用。表型选择很可能决定未来NPY导向方法是否有效。生物标志物引导的转化比立即的药物开发更为现实。联合治疗应谨慎开发。

讨论：转化障碍与未来方向

在NPY生物学能够支持骨关节炎临床干预之前，必须解决几个障碍。首先，NPY只是相互作用网络中的一个节点。其次，受体多效性使得非选择性调制不太可能被接受。第三，组织特异性显著。临床表型分析和证据层级是额外的障碍。未来研究应优先考虑四个领域：在人类骨关节炎组织中进行受体特异性图谱绘制；纵向研究测试NPY水平是否能预测预后；机制性动物研究在同一实验设计中测量多种结局；早期转化研究评估局部递送的受体选择性方法。一个实用的路线图将整合人类组织图谱、动物疼痛行为、关节成像、多标志物生物标志物组以及在明确定义的临床表型中的早期安全性研究。证据质量也是一个转化障碍。最后一个挑战是术语问题。