《Frontiers in Gastroenterology》：Advances in the application of insulin resistance-related indicators in the clinical evaluation of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，其核心病理生理机制与胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）密切相关。本综述旨在系统总结胰岛素抵抗相关指标在MASLD临床评估中的应用进展，指出现有指标在临床应用中的局限性，并展望未来研究方向，包括开发更精准、非侵入性的生物标志物，探索多组学整合模型，以及推动个体化诊疗策略，以期优化MASLD的临床管理并改善患者预后。
1 引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），疾病谱广泛，可从单纯性肝脂肪变性进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），严重者可发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌，严重威胁患者生命健康。MASLD已成为全球最常见的慢性肝病，成人年龄标准化患病率约为38%。疾病负担呈现明显的地理梯度，拉丁美洲最高（44.4%），中东和北非次之（约39%），亚洲居中但内部差异显著，西欧最低（25.1%）。2型糖尿病患者中患病率更高，东欧高达80.6%，中东71.2%，南亚60.0%。MASLD在儿童和青少年中也日益受到关注，全球患病率为7%–14%，亚洲地区（15%）高于非亚洲国家（11%），肥胖儿童中可高达47%。中国一项涉及50万成人的全国性研究显示，MASLD患病率存在显著地区、职业、年龄和性别差异。地理上，北方（41.73%）高于南方（38.93%），可能与北方高脂肪高碳水化合物饮食模式有关。职业方面，农民患病率最高（52.1%），行政人员次之（46.2%），工人最低（42.8%），提示体力活动可能具有保护作用。性别和年龄差异同样显著：男性风险约为女性的两倍（53.0% vs. 18.6%），41–64岁人群患病率最高（47.0%）。然而，2015至2023年间18–40岁年轻人群增幅最快，MASLD患病率从19.1%上升至30.2%。总体而言，中国MASLD患病率从2015年的30.0%上升至2023年的43.2%，与全球趋势一致。这些数据共同表明MASLD患病率并非均匀分布，而是呈现拉丁美洲/中东和北非、亚洲、西欧的高-中-低模式，且与地区饮食、职业和人口学因素相关的内部差异显著。
2023年MASLD诊断标准更新，原“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”更名为“代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）”，更准确反映了疾病的代谢病理生理本质，并强调其与多种代谢紊乱的密切联系。MASLD的危害不仅局限于肝脏，还与心血管疾病（CVD）、2型糖尿病（T2DM）、慢性肾脏病（CKD）等多种代谢性疾病相互关联，共同构成复杂的“心血管-肾脏-肝脏-代谢综合征”（CRHM）系统，提示其可影响全身多个系统。在MASLD复杂的病理生理机制中，胰岛素抵抗（IR）被广泛认为是核心驱动因素之一。本文综述IR相关标志物在MASLD诊断、严重程度评估、预后预测及治疗反应监测中的研究进展、临床应用现状及固有局限性，探讨IR在MASLD中的实际应用价值，为临床实践提供循证支持。
2 胰岛素抵抗概述
胰岛素抵抗（IR）是指机体靶细胞对胰岛素正常生物学效应的反应性降低或敏感性受损，需更高浓度胰岛素才能正常发挥其生理功能的状态。该状态通常以高胰岛素血症为特征，即胰腺β细胞需分泌过量胰岛素以维持正常血糖水平，从而代偿胰岛素敏感性下降。
3 胰岛素抵抗在MASLD发病中的核心机制
IR与MASLD相互影响、双向作用。MASLD不仅是IR在肝脏的表现，肝脂肪变性反过来也可加剧全身性IR，形成恶性循环。生理条件下，胰岛素一方面通过抑制肝糖异生和糖原分解减少葡萄糖输出，另一方面通过促进新生脂质合成（DNL）并抑制脂肪酸氧化来调节肝脏脂质代谢。然而，一旦发生胰岛素抵抗，肝脏对胰岛素抑制糖异生的作用不敏感，导致肝脏葡萄糖释放增加，进而引起高血糖。但肝脏促进新生脂质合成（DNL）的功能可能未受影响甚至增强，此时肝脏将过量葡萄糖转化为脂肪酸，再酯化形成甘油三酯（TG），导致肝脏甘油三酯过度蓄积，造成肝脂肪变性。此外，胰岛素抵抗还增加脂肪组织脂解，释放大量游离脂肪酸（FFAs）进入肝脏，进一步加剧肝内甘油三酯的合成与蓄积。这些过量游离脂肪酸不仅直接导致肝脂肪变性，还激活肝内炎症通路和氧化应激，进而加剧肝细胞损伤和胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗不仅导致单纯性肝脂肪变性，还是MASLD向MASH和肝纤维化进展的关键驱动因素。胰岛素抵抗状态下，肝脏蓄积的脂肪产生脂毒性，激活肝脏Kupffer细胞及其他免疫细胞，促使其释放TNF-α和IL-6等促炎细胞因子和趋化因子，从而触发肝脏炎症。这些炎症因子反过来加重肝细胞损伤和胰岛素抵抗。过量脂肪酸氧化和线粒体功能障碍还导致活性氧（ROS）产生增加，引起氧化应激，不仅直接损伤肝细胞，还激活炎症和纤维化信号通路。脂毒性、炎症和氧化应激之间的相互作用共同导致肝细胞程序性死亡（PCD），肝细胞死亡释放的损伤相关分子模式（DAMPs）进一步激活Kupffer细胞和肝星状细胞（HSCs），加剧炎症和纤维化进程，最终导致肝纤维化。因此，准确评估胰岛素抵抗状态对于MASLD的早期识别、风险分层和制定针对性治疗干预方案具有重要实践价值。
4 胰岛素抵抗相关指标在MASLD临床评估中的应用
尽管高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术（HEC）是评估胰岛素抵抗的“金标准”，但难以在临床广泛推广。基于此，研究者开发了许多替代标志物，这些标志物基于常规生化指标，具有无创、经济、易获取的特点，可间接评估胰岛素抵抗状态，同时研究者也在探索其在MASLD临床评估中的实际应用价值。
4.1 HOMA-IR
HOMA-IR是经典的胰岛素抵抗替代标志物，由空腹血糖和空腹胰岛素水平计算得出，公式为：HOMA-IR = FPG（mmol/L）× FINS（mIU/L）/22.5或FPG（mg/dL）× FINS（μIU/mL）/405。该指数与评估胰岛素抵抗的金标准——高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验（HEC）显著相关，对数转换后相关系数r = -0.820（P < 0.0001）。HOMA-IR对MASLD具有稳健的诊断价值。Salgado等2010年在巴西非糖尿病人群中的研究显示，当HOMA-IR截断值设为2.0时，MASLD诊断的ROC曲线下面积（AUC）达0.840（95% CI：0.781–0.899），敏感性和特异性分别为85%和83%。此外，HOMA-IR与MASLD疾病进展密切相关，尤其是肝纤维化。一项针对埃及患者的横断面研究发现，HOMA-IR是MAFLD患者进展性肝纤维化（F≥2）的独立预测因子，且该关联不受糖尿病或肥胖存在与否的影响。多项研究进一步支持HOMA-IR水平越高，患者肝纤维化风险或严重程度越大的观点。Fouad等对364例埃及MASLD患者的研究进一步证实，在非糖尿病患者中，HOMA-IR每增加一个单位，纤维化风险增加14%，且预测性能显著优于糖尿病患者（校正后OR = 1.03），提示糖尿病状态可能削弱HOMA-IR的预测能力。
除与肝纤维化的关联外，HOMA-IR对MASLD患者心血管结局也具有预后价值。2022年一项纳入19项前瞻性队列研究（N = 161,032）的荟萃分析报告，HOMA-IR升高与非致命性主要不良心血管事件（MACE）风险显著相关，而致命性MACE未见统计学显著关联，作者将其归因于统计效能不足，可能源于中位随访时间相对较短（约5.2年）及纳入队列中致命事件发生率较低。2025年中国一项大型前瞻性社区队列研究（n = 8,035）结果显示，HOMA-IR占MASLD与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生之间总关联的31.07%，显著高于超敏C反应蛋白（hs-CRP；14.70%）的占比，提示以HOMA-IR量化的胰岛素抵抗可能是连接肝脏代谢功能障碍与ASCVD风险升高的核心病理生理中介。
治疗监测方面，2020年意大利一项单中心前瞻性观察研究纳入65例肥胖MASLD患者（45例完成研究），所有参与者接受为期90天的阶梯式饮食干预，包括极低热量生酮饮食（VLCKD）后转为低热量低碳水化合物饮食（LCD）。以基线HOMA-IR截断值4.5分组，基线HOMA-IR ≥ 4.5的患者干预后肝脂肪变性指数（HSI）降幅显著大于HOMA-IR < 4.5者。此外，HOMA-IR下降幅度与肝脂肪变性改善程度显著正相关（r=0.386，P = 0.002）。另外，部分药物如GLP-1受体激动剂和PPAR激动剂也被证实通过改善胰岛素抵抗、降低HOMA-IR对MASLD产生积极影响。
值得注意的是，HOMA-IR的诊断截断值在不同人群中存在显著异质性，需按地理区域、糖尿病状态和肥胖状态分层。例如按地理区域：中东（伊朗）男性截断值为1.79，女性为1.95；意大利人群为2.88；巴西人群为2.0。按糖尿病状态：非糖尿病人群约1.9，高危混合人群2.8–2.9，糖尿病人群可达4.5，且HOMA-IR在糖尿病人群中的预测性能降低。然而，关于不同种族和糖尿病状态下最佳截断值异质性的系统性研究仍有限。现有研究多为横断面设计，缺乏大规模前瞻性队列验证，无法进行因果推断。此外，部分研究对肥胖、糖尿病等混杂因素控制不足，也影响了结果的稳定性。
4.2 TyG及其衍生指标
甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）是近年来评估胰岛素抵抗的新兴标志物，仅需空腹甘油三酯（mg/dL）和空腹血糖（mg/dL）即可计算，公式为TyG = ln（空腹TG × 空腹血糖/2），简便实用，非常适合基层医疗和大规模人群筛查。在诊断MASLD方面，TyG指数总体表现与HOMA-IR相当，而衍生指标——尤其是纳入体质指数的TyG-BMI——展现出更优的准确性。2024年一项针对高海拔人群（n=1384）的研究显示，TyG-BMI诊断MASLD的AUC高达0.883。2025年一项涉及7万余人的大规模体检队列研究进一步证实，TyG-BMI的诊断效能（AUC = 0.92）显著优于基础TyG指数（AUC = 0.83）。此外，另外两个衍生指标——TyG-WC（纳入腰围）和TyG-WHtR（纳入腰高比）——也被证明有助于识别代谢综合征患者的肝脂肪变性和纤维化。英国生物库近10万人的数据分析显示，TyG-WHtR最高四分位数的MASLD患者心血管事件风险增加39%，全因死亡风险增加37%，心血管死亡风险增加57%。2024年意大利研究（纳入772名参与者，82.8%患有MASLD）也证实了TyG指数对心血管疾病的预测价值（AUC = 0.630），多变量校正后风险比（HR）为2.44。
值得注意的是，TyG系列诊断截断值在不同人群中表现出显著异质性。例如，TyG-BMI与MASLD的比值比（OR）在中国人群中为1.07，而在美国人群中高达5.04。但后者置信区间宽、缺乏统计学显著性，且来源于纳入研究少、异质性高的分析，不能反映真实关联强度，需进一步验证。性别差异同样明显：TyG-BMI诊断MASLD的AUC在女性中为0.88，显著高于男性的0.83。肥胖状态方面，TyG-WC仅在非肥胖MASLD患者中与严重感染风险增加相关（aHR = 1.003），肥胖个体中未见显著关联。需要指出的是，目前多数验证研究集中于东亚人群，限制了这些指标在其他种族中的推广性。
4.3 TG/HDL-C比值（甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值）
TG/HDL-C比值定义为空腹甘油三酯除以高密度脂蛋白胆固醇，主要反映与胰岛素抵抗密切相关的脂质代谢紊乱，即肝脏甘油三酯蓄积和HDL-C水平降低，两者均为胰岛素抵抗和MASLD的标志性特征。在MASLD诊断方面，多项研究已基本达成共识，即TG/HDL-C比值具有较好的识别价值。一项研究显示其诊断效能（AUC = 0.721）与TyG指数相近。一项纳入中国西南地区近6000人的研究发现，该比值AUC为0.795，截断值为1.09时敏感性和特异性分别为67.9%和75.5%，与ALT、AST和白蛋白联合构建预测模型后，诊断效能可显著提升至0.890（95% CI：0.882–0.898）。然而，关于该比值能否预测肝纤维化，现有研究结论不一致甚至相互矛盾。部分研究在校正混杂因素后发现该比值与成人肝纤维化无显著关联，而另一些研究提示其在儿童人群中具有一定预测价值。这些差异可能源于多种因素，包括纤维化评估方法不同（瞬时弹性成像 vs. 肝活检）、样本量差异（376至5,220名参与者不等）以及研究队列中糖尿病或肥胖患病率差异。此外，多项研究支持该比值在评估MASLD患者心血管风险中的作用。有证据表明，即使校正混杂因素后，TG/HDL-C仍与冠心病患者主要不良心脑血管事件风险相关。2024年一项研究进一步阐明，在NAFLD合并冠心病患者中，TG/HDL-C比值与冠状动脉狭窄严重程度正相关，比值每增加一个单位，反映狭窄程度的Gensini评分平均增加7.75分（β = 7.75，95% CI：5.35–10.15，P < 0.001）。
总体而言，TG/HDL-C比值的主要优势在于简便易测，但其局限性在于特异性相对较低，主要反映脂质代谢，无法涵盖胰岛素抵抗涉及的更广泛的代谢异常。治疗监测方面，该比值可反映干预后脂质代谢的改善，但追踪肝组织学改善的效用仍不明确。
4.4 METS-IR
METS-IR是相对较新的胰岛素抵抗替代标志物，整合了空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和体质指数（BMI）等多个代谢参数，旨在更全面反映胰岛素抵抗状态。METS-IR公式为：METS-IR = ln((2 × 空腹血糖) + 甘油三酯) × BMI/ln(HDL-C)。研究证实该指标与胰岛素敏感性金标准（高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验）显著相关（ρ = -0.622，P < 0.001），为其临床应用奠定了方法学基础。在诊断MASLD方面，METS-IR在不同人群中均展现出优异表现。2018年首次在墨西哥人群中证实其诊断IR的ROC曲线下面积（AUC）为0.84（95% CI：0.78–0.90），截断值> 51.13时敏感性为85.12%，特异性为75.2%。2022年韩国大型队列研究发现，METS-IR预测MASLD患病率的AUC为0.824，与HOMA-IR（0.831）相当，但在预测MASLD发病率方面显著优于HOMA-IR。2024年基于美国NHANES数据库的研究进一步证实，METS-IR诊断AUC达0.831，高于HOMA-IR的0.767，该研究中METS-IR ≥ 40被确定为MAFLD的高危标志，METS-IR每增加一个单位，普通人群MAFLD风险约增加16%。值得注意的是，西班牙裔个体MAFLD患病率显著高于其他种族群体。在儿童和青少年人群中，2025年韩国研究也证明其诊断效能（AUC = 0.91）显著优于TyG指数（AUC = 0.69）和TG/HDL-C（AUC = 0.71）。
除诊断外，METS-IR在评估疾病进展和预后方面也显示出重要价值。多项研究一致表明，METS-IR与肝纤维化风险密切相关，并在体脂百分比与肝纤维化的关系中发挥关键中介作用。尤其值得关注的是其对MASLD患者长期结局的强大预测能力。2024年一项研究揭示，校正混杂因素后，METS-IR是唯一与全因死亡率和心血管死亡率均显著相关的胰岛素抵抗指标（全因死亡率HR = 1.015，心血管死亡率HR = 1.018），而TyG指数和HOMA-IR虽与全因死亡率相关，但与心血管死亡率无显著关联。心血管结局方面，2023年中国老年队列研究显示，METS-IR每增加一个四分位数，MASLD患者心血管疾病风险增加38%，新发卒中风险增加51%。
综上所述，当前研究普遍认可METS-IR是一种稳健且高效的代谢评估工具，不仅可用于MASLD的诊断和风险分层，还可预测肝纤维化进展、心血管事件和全因死亡率。然而，现有证据主要来自观察性研究，尚缺乏前瞻性干预试验证实METS-IR能否作为治疗反应的有效替代终点。此外，该指标诊断截断值在不同人群中存在显著异质性：例如，意大利炎症性肠病患者中诊断MASLD的截断值为36.52，而墨西哥人群胰岛素抵抗阈值为51.13；按体质指数（BMI）分层时，BMI低于25者关联拐点为36，而美国人群中为46.73。因此，METS-IR截断值在临床实践中的优化、跨人群普适性及干预研究验证仍需深入探索。
5 胰岛素抵抗相关指标应用面临的挑战
胰岛素抵抗相关指标在MASLD临床评估中具有重要价值，但在广泛推广至常规实践前仍面临若干挑战。
首先，缺乏标准化是主要障碍。目前大多数可用的IR替代标志物缺乏普遍接受的计算方法和诊断截断值，而人群特异性特征——包括种族、年龄、性别、体质指数和糖尿病状态——可显著影响其正常范围和阈值表现。此外，目前尚无标准化的按人群分层的应用框架，使得精准临床实施困难。因此，通过跨不同种族和地理人群的多中心研究建立标准化阈值库是未来重要优先事项。
其次，多数IR相关指标是基于常规生化参数衍生的替代标志物，而非胰岛素敏感性的直接测量。因此，它们易受生理变异和多种混杂因素影响，包括饮食、体力活动、昼夜节律、应激和药物使用，可能降低其准确反映真实胰岛素抵抗状态的能力。更重要的是，许多IR标志物主要反映全身性代谢功能障碍而非肝脏特异性胰岛素抵抗，限制了其对MASLD的病理生理特异性。
第三，临床应用方面仍存在重要挑战。当前IR标志物区分单纯性脂肪变性与MASH或准确分期肝纤维化严重程度的能力可能有限。此外，由于MASLD是动态疾病过程，IR标志物的纵向变化能否可靠反映疾病进展或治疗反应仍不明确，亟需长期前瞻性验证研究。
6 结论
IR与MASLD密切相关，通过多种机制加重MASLD病情，并增加并发症发生率和死亡率。因此，通过评估IR状态，不仅可以判断MASLD的严重程度和进展，还有助于疾病的早期诊断和预防。TyG及其衍生指标、TG/HDL-C和METS-IR作为衡量IR的指标，具有易测量、简便有效、实用等优势，在临床中具有广阔应用前景。然而，其应用仍需不断优化和完善。未来研究应着力解决现有指标的局限性，开发更精准、非侵入性的生物标志物，推动MASLD的个体化精准诊疗，最终改善患者预后和生活质量。
7 专家意见
7.1 对真实世界结局的影响
胰岛素抵抗（IR）指数——包括稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值联合体质指数（TyG-BMI）和胰岛素抵抗代谢评分（METS-IR）——在改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的真实世界诊断和管理方面具有显著潜力。这些非侵入性标志物依赖于常规可获得的临床参数，如空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和体质指数，使其特别适用于基层医疗和大规模人群筛查，尤其是在先进影像学或肝活检不可广泛获得的资源有限地区。
通过识别进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和晚期肝纤维化的高风险个体，这些指标可能促进更早启动生活方式干预和药物治疗。此外，越来越多的证据表明IR相关标志物还可预测心血管事件、2型糖尿病和慢性肾脏病风险，使临床医生能够同时评估肝脏和全身代谢风险。
从医疗系统角度看，广泛使用低成本IR标志物可减少不必要的专科转诊、降低医疗成本并优化资源配置。研究进一步建议，将经过验证的IR标志物整合到电子健康记录系统中，可支持自动化风险分层，促进基于人群的管理策略和个性化临床决策。
7.2 关键改进领域及解决方案
在IR相关指标常规纳入MASLD临床管理路径之前，仍有若干关键问题需要解决。
首先，当前研究仍主要聚焦于肝脏特异性结局，对MASLD作为全身性代谢紊乱的关注不足。因此建议未来研究进一步探索IR标志物与肝外结局——包括心血管疾病、慢性肾脏病和代谢并发症——的关联，以建立更全面的风险评估框架。
其次，标准化临床实施路径尚未建立。为提高临床可行性，建议采用两步筛查策略。对于肥胖、2型糖尿病或代谢综合征等高危个体，初始筛查可利用常规生化和人体测量参数计算METS-IR或TyG-BMI，然后根据种族、年龄、性别、体质指数和糖尿病状态调整的人群特异性阈值识别高危个体。对筛查阳性者，进一步进行非侵入性纤维化评估（如FIB-4评分和弹性成像），并实施个体化生活方式或药物干预。
此外，IR标志物的持续动态监测可作为评估生活方式干预和代谢治疗效果的实用工具。
7.3 进一步研究的潜力
设计良好的前瞻性研究有潜力产生高质量证据，填补当前领域的重大空白。不同IR相关指标的直接头对头比较可能有助于确定不同临床场景和疾病阶段最合适的评估工具。前瞻性研究可进一步量化胰岛素抵抗在MASLD与肝外并发症因果通路中的中介作用，从而强化IR指标作为全身代谢风险评估工具的价值。此外，基于前瞻性队列建立稳健的人群特异性阈值，可促进其纳入临床指南并推动自动化临床应用。这些研究成果最终可实现大规模人群中低成本、非侵入性的风险分层，减少不必要的转诊和侵入性检查，改善长期临床结局。
7.4 未来研究方向
未来研究应聚焦以下三个方法学方向。第一，需要纳入多元种族人群的多中心前瞻性队列研究，以标准化IR指数的计算方法和结局标准定义。第二，应在同一研究队列内进行严格的头对头比较，直接验证HOMA-IR、TyG衍生指数、TG/HDL-C比值和METS-IR对肝纤维化进展、心血管事件和死亡风险的预测价值。第三，应纳入先进分析策略——包括中介分析、机器学习方法和遗传校正（如PNPLA3基因变异）——以优化阈值选择并开发动态个体化预测模型。此外，国际合作对于统一计算方法和建立普遍适用的参考标准至关重要。
7.5 领域五年演变
预计未来五年内，MASLD风险评估模型将逐步从基于固定截断值的传统方法转向动态、个体化的风险预测模型。基层医疗将逐步采用两步筛查策略：首先使用经过验证的IR指标结合人群特异性阈值进行初始筛查，随后对筛查阳性者进行二线非侵入性纤维化评估。整合IR标志物、临床参数和遗传信息的机器学习模型也可能逐步取代传统的单一标志物评估方法。然而，该领域的未来进展不仅取决于技术进步，还取决于在不同资源水平医疗系统中实现公平可及的实施。
7.6 五年展望
从更长远角度看，多组学技术、数字健康工具和纵向代谢监测的进步将进一步重塑MASLD的管理。IR相关标志物可能不再作为孤立的替代标志物，而是成为整合纵向代谢轨迹、遗传风险信息和持续更新临床数据的更广泛代谢健康评估框架的组成部分。这种整合可能促进肝纤维化进展和全身并发症风险的个性化预测，从而推进精准预防策略。然而，数据互操作性、隐私保护和资源有限地区的可及性相关挑战仍是广泛实施的主要障碍。
在胰岛素抵抗状态下，肝脏对胰岛素介导的糖异生抑制不敏感，导致高血糖，而新生脂质合成（DNL）仍保留甚至增强。加上胰岛素抵抗脂肪组织释放的过量游离脂肪酸（FFAs），共同驱动肝脏甘油三酯蓄积和脂肪变性。随后的脂毒性、氧化应激和炎症（MASH）触发肝细胞损伤和程序性细胞死亡（PCD），释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活Kupffer细胞和肝星状细胞（HSCs），从而促进肝纤维化。反之，肝脂肪变性、炎症和纤维生成进一步加剧全身性胰岛素抵抗，形成自我强化的恶性循环，驱动MASLD进展。
