《Experimental Hematology & Oncology》：Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy for solid tumors in pediatric patients: current breakthroughs, dilemmas, and strategies
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嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法在儿童血液系统恶性肿瘤中已显示出显著的临床疗效；然而，其在儿童实体瘤中的应用仍处于研究阶段，并受到重大生物学和临床挑战的制约。关键障碍包括肿瘤异质性、抗原逃逸、T细胞耗竭、物理屏障、免疫抑制性肿瘤微环境(TME)、治疗相关毒性
嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法在儿童血液系统恶性肿瘤中已显示出显著的临床疗效；然而，其在儿童实体瘤中的应用仍处于研究阶段，并受到重大生物学和临床挑战的制约。关键障碍包括肿瘤异质性、抗原逃逸、T细胞耗竭、物理屏障、免疫抑制性肿瘤微环境(TME)、治疗相关毒性，以及儿童特有的考量因素，包括最佳给药剂量和潜在的长期发育后遗症。正在进行的研究聚焦于识别新型靶抗原、优化CAR结构、基因工程改造CAR-T细胞以及改进递送策略以应对这些障碍。在本综述中，研究人员总结了CAR-T细胞疗法在儿童实体瘤中的最新进展、持续性挑战和新兴策略。研究人员还讨论了CAR-T细胞疗法与化疗、放疗及免疫检查点抑制剂联用的合理联合策略，旨在提高疗效和安全性。随着该领域的持续发展，CAR-T细胞疗法的进展有望扩展儿童实体瘤的治疗选择，但仍需进一步的临床研究来确定其长期疗效和安全性。
**儿童实体瘤CAR-T细胞疗法的最新进展：从实验室到临床**
**中枢神经系统肿瘤**：CNS肿瘤约占儿童癌症的25%，是儿童癌症相关死亡的主要原因。候选治疗靶点包括B7-H3、GD2、HER2、IL-13Rα2和EGFR。BrainChild-03试验显示，重复脑室内输注B7-H3-CAR-T细胞治疗弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)可耐受，中位生存期为19.8个月，3例患者存活超过44个月。GD2-CAR-T细胞治疗H3K27M+弥漫性中线胶质瘤(DMG)的试验中，81.8%患者获得神经功能改善，所有患者均出现肿瘤炎症相关神经毒性(TIAN)，但经脑室内给药未观察到剂量限制性毒性。EGFR806和IL-13Rα2靶向CAR-T细胞的Ⅰ期试验也初步证实了可行性和有限疗效。
**神经母细胞瘤**：GD2-CAR-T细胞的一项开创性Ⅰ期试验中，11例活动期疾病患者中3例获得完全缓解(CR)，其中2例长期存活超过18年。含诱导性caspase-9(iC9)安全开关的第三代GD2-CAR-T细胞在低肿瘤负荷患者中客观缓解率(ORR)达77%，5年总生存率为68%。GPC2、ALK、PTK7和L1-CAM等新靶点也在持续推进中。
**肉瘤**：骨肉瘤(OS)方面，HER2-CAR-T细胞Ⅰ期试验显示50%临床获益率，且低疾病负荷患者反应更佳。横纹肌肉瘤(RMS)中，FGFR4靶向双顺反子CAR-T(BiCisCAR)经结构优化后抗肿瘤活性增强。尤文肉瘤(ES)中，瘤内注射EphA2-CAR-T细胞可完全根除已建立的肿瘤。滑膜肉瘤(SS)方面，TCR-T细胞疗法进展较快，afami-cel已获FDA批准用于MAGE-A4阳性SS。
**视网膜母细胞瘤与其他实体瘤**：L1-CAM与GD2-CAR-T交替应用可增强肿瘤杀伤。GPC2-CAR-T经玻璃体腔或全身给药可诱导眼内T细胞浸润并延长眼球存活。肾母细胞瘤(WT)聚焦GPC3、EGFR和B7-H3靶点。CLDN6在多种儿童实体瘤中表达，其CAR-T在异种移植模型中显示出选择性抗肿瘤活性。
**儿童实体瘤CAR-T细胞疗法的困境**
**肿瘤异质性与抗原逃逸**：实体瘤抗原表达高度异质，单靶点CAR-T难以根除所有恶性亚克隆。在免疫治疗压力下，靶抗原下调或丢失可导致抗原逃逸和耐药复发。多数儿童实体瘤靶抗原并非肿瘤存活所必需，进一步促进逃逸发生。
**T细胞耗竭**：慢性抗原刺激诱导T细胞耗竭，表现为PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性受体上调。NFAT、TOX、NR4A等转录因子及表观遗传重塑维持耗竭状态，线粒体功能障碍和代谢匮乏加剧这一过程。
**物理屏障与免疫抑制性TME**：异常肿瘤血管和致密细胞外基质(ECM)限制CAR-T浸润。MDSCs、Tregs和TAMs通过TGF-β、IL-10等因子抑制CAR-T功能。缺氧、乳酸堆积和营养剥夺削弱CAR-T效应功能。
**毒性与儿童特有挑战**：主要毒性包括细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和靶向非肿瘤毒性(OTOT)。TIAN是CNS肿瘤免疫治疗特有的局部神经毒性综合征。儿童实体瘤肿瘤突变负荷(TMB)显著低于成人，呈免疫冷表型，且儿童免疫系统发育、淋巴细胞采集和远期生育力保护等问题需特殊考量。
**突破瓶颈的策略**
**理想肿瘤抗原的预测与筛选**：多组学整合和机器学习促进了新抗原发现。肽中心CAR(PC-CAR)可靶向主要组织相容性复合体(MHC)呈递的胞内抗原肽，扩展了可靶向抗原范围。
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