原发性 tau 蛋白病中磷酸化 Ser65 泛素的细胞类型和 tau 病变特异性积聚

《Acta Neuropathologica Communications》：Cell type- and tau lesion-specific accumulation of phospho-Ser65 ubiquitin in primary tauopathies

　　

摘要

线粒体质量控制缺陷日益被认为与tau介导的神经退行性变有关，但不同细胞类型中不同的tau病变如何与PINK1-PRKN介导的线粒体自噬相互作用仍不清楚。丝氨酸65位磷酸化泛素（pS65-Ub）是PINK1-PRKN信号通路的共同产物。先前研究已证明，在路易体疾病、阿尔茨海默病和MAPT突变相关额颞叶变性患者的尸检大脑中存在大量pS65-Ub沉积，其中pS65-Ub信号升高与早期神经元tau病变的关联尤为显著。我们在此将分析扩展至92例尸检人脑样本，对比神经病理学正常对照与原发性年龄相关tauopathy（PART）、匹克病（PiD）、进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD）病例。通过在选择性易感区域使用pS65-Ub和pS202-tau免疫组化染色、基于深度学习的tau病变亚型量化以及单细胞共定位分析，我们发现pS202-tau和pS65-Ub的积累存在显著的疾病特异性、细胞类型特异性和tau包涵体特异性差异。尽管在所有原发性tauopathy中，各疾病相应的易感区域pS202-tau负荷均升高，但病理程度和主要的tau包涵体类型在各疾病间差异显著。pS65-Ub阳性细胞在PART和PiD的海马区最为丰富，但在PSP的运动皮质中较少，在CBD中尤其罕见，尽管后者存在广泛的tau病理。在PART和PiD中，pS65-Ub主要积累于含有tau包涵体的神经元中，PART中的细胞内负荷显著更大，且更频繁出现大型空泡结构。pS65-Ub/tau双阳性细胞的密度与PART中的tau缠结负荷强相关，但与PiD中的匹克小体负荷无关。综合以上发现，我们的结果揭示了原发性tauopathy中不同受累脑区pS65-Ub沉积在分布、密度、细胞内丰度和形态方面的显著异质性，突出了pS65-Ub作为tauopathy中神经元tau相关疾病鉴别诊断潜在标志物的价值。