YTHDF蛋白能调节与阿尔茨海默病相关的大脑基因特征

《Molecular Neurodegeneration》：The YTHDF proteins modulate Alzheimer’s disease-associated brain gene signatures

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）大脑的基因特征反映了遗传、表观遗传、表观转录组学和转录后调控机制复杂相互作用的结果。为了识别调节这些基因特征的候选因素，我们开发了一种机器学习模型，该模型整合了细胞和分子特征来解释AD中的基因表达差异。在测试的特征中，YTHDF蛋白（N6-甲基腺苷（m6A）RNA修饰的典型识别蛋白）是对AD基因特征最具预测性的因子之一。含有YTHDF蛋白的蛋白质模块在人类AD大脑中表达下调，而在iPSC衍生的2D和3D神经元模型中敲低或药理学抑制YTHDF蛋白能够重现与AD相关的关键基因特征。此外，eCLIP-seq分析显示，YTHDF蛋白在AD大脑中对转录本的结合发生了改变，这些改变既发生在依赖m6A的位点，也发生在不依赖m6A的位点。综合这些结果表明，YTHDF蛋白在调节人类大脑中与AD相关的基因特征方面起着重要作用。