一种靶向肌腱的两性离子纳米凝胶通过抑制破骨细胞成熟来阻止异位骨化

《Journal of Nanobiotechnology》：A tendon-targeted zwitterionic nanogel for restraining osteoclast maturation to halt heterotopic bone formation

　　

摘要

肌腱病是一种常见的退行性肌肉骨骼疾病，可进展为异位骨化（HO），最终导致组织硬化和生物力学性能恶化。然而，目前尚缺乏有效的早期治疗策略来预防病理性骨化。在这项研究中，利用临床测序和初步体内结果所发现的肌腱 HO 早期破骨细胞驱动靶点，我们设计了一种包载西尼莫德的多功能两性离子纳米凝胶（T-S/A 纳米凝胶@西尼莫德），用于强效且选择性地阻断破骨细胞成熟。该纳米凝胶通过甲基丙烯磺酸酯甜菜碱（SBMA）和丙烯酸（AA）共聚制备，随后与抗 I 型胶原抗体偶联。这种设计赋予了纳米凝胶肌腱特异性靶向能力、抵抗非特异性蛋白吸附的能力以及在酸性条件下的 pH 响应性药物释放能力。体外实验和转录组学分析显示，靶向递送西尼莫德通过阻断 NF-κB 信号通路，显著抑制了 RANKL 诱导的破骨细胞生成。这种细胞内抑制作用主要通过下调破骨细胞来源的细胞因子生长分化因子 3（GDF3）发挥作用，进而减弱促骨发生的分泌组，并消除了异常的破骨细胞 - 肌腱干细胞祖细胞（TSPC）串扰。在肌腱病诱导 HO 的大鼠模型中进行的体内评估确定受伤后的最初 4 周是关键治疗窗口。早期施用 T-S/A 纳米凝胶@西尼莫德有效抑制了异位骨形成，减少了矿化组织的体积，并维持了排列更有序的肌腱组织结构。总之，本研究提出了一种高度特异性的纳米治疗策略，通过沉默早期破骨细胞驱动的改建来预防肌腱 HO。这种靶向策略为治疗局部微环境驱动的肌肉骨骼疾病提供了一种有前景的方法。