炎症对衰老的主导作用是各类心脏疾病中普遍保守的特征

《Biology Direct》：Inflammation dominance over senescence is a conserved feature across heart diseases

　　

摘要

细胞衰老和慢性炎症是心脏疾病的核心驱动因素，但这两种过程在不同疾病和细胞类型中是协同作用还是表现出解耦模式，仍不明确。在此，我们整合了三个独立的人类心脏snRNA-seq数据集，分别来自急性心肌梗死（MI）、扩张型心肌病（DCM）和心力衰竭（HF）患者。细胞衰老使用人类通用衰老指数（hUSI）和SenMayo基因集（SAUL_SEN_MAYO；MSigDB）进行量化。炎症通过一个精心策划的23基因核心信号特征和客观的Hallmark通路分析进行评估；后者揭示了在所有三种疾病中炎症相关通路（例如TNF-α/NF-κB）的一致性激活。与对照组相比，三种疾病的衰老评分均显著降低，而炎症评分则升高，揭示了心脏疾病中一致的解耦模式（炎症升高伴衰老降低）。为了量化这一偏差，定义了炎症-衰老偏差指数（ISDI），即炎症Z分数减去衰老Z分数，正值表示炎症相对于衰老占优势。内皮细胞是唯一在所有三个数据集中显示出向炎症主导方向稳健且一致转变的主要细胞类型。从机制上讲，疾病内皮细胞中TNF-α信号通过NF-κB通路被激活，而p53通路则被抑制。从DCM内皮细胞中获得的10基因下调特征在三个snRNA-seq数据集中显示出一致的下调。在对终末期心力衰竭LVAD治疗的临床关联分析中，NF-κB通路活性显著地区分了非应答者和应答者，而衰老评分无差异，炎症评分仅显示非显著趋势。该特征在六个独立的外部队列中得到验证，解耦模式本身也在一个独立的儿科DCM snRNA-seq数据集中得到确认。这些发现挑战了心脏疾病中衰老与炎症的传统协同模型，并突出了炎症主导作为保守特征的重要性。NF-κB通路活性与临床结局的特异性关联表明，靶向炎症通路（如NF-κB信号）可能比调节衰老程序具有更高的治疗优先级。