基于多组学整合的肌腱细胞表观遗传图谱构建与调控网络解析

《BMC Genomics》：Multi-omics analysis deciphers tenocytes chromatin states and epigenetic regulation of tendon homeostasis

　　

摘要

背景

肌腱细胞是负责肌腱稳态和修复的主要效应细胞，其功能由精确的转录程序调控。然而，决定和维持其细胞特性的表观遗传基础，尤其是整个基因组范围内的染色质可及性、组蛋白修饰以及染色质状态，仍然在很大程度上尚未得到深入研究。

方法

我们对原代肌腱细胞进行了多组学分析，包括ATAC-seq、六种关键组蛋白修饰（H3K4me1、H3K4me3、H3K27ac、H3K36me3、H3K9me3和H3K27me3）的CUT&Tag分析，以及RNA-seq。通过使用ChromHMM算法，我们定义了肌腱细胞的全面染色质状态图。

结果

我们建立了一个高分辨率的表观遗传图谱，将肌腱细胞的基因组划分为10种具有明确生物学功能的独特状态。综合分析表明，以H3K4me3、H3K27ac和开放染色质为特征的活跃启动子状态与对肌腱功能至关重要的基因（包括细胞外基质成分和关键转录因子）的高表达紧密相关。基因剪接模式分析揭示了这些基因的潜在调控网络，该网络以ETS家族和锌指家族转录因子为中心。相比之下，富含Polycomb相关标记H3K27me3的抑制性启动子状态主要存在于参与其他发育路径（如神经、表皮）和激素分泌功能的基因上，这表明存在一种 active silencing（主动沉默）机制，以保护肌腱细胞的谱系纯度。

结论

本研究提供了肌腱细胞的集成表观基因组图谱，为理解其细胞特性建立了染色质层面的蓝图。这一资源确定了控制肌腱特征基因表达的关键调控元件，并为未来关于肌腱稳态和再生表观遗传调控的研究提供了宝贵的数据集。