《Acta Neuropathologica》：Oligodendroglial somatic SNCA copy number gains are associated with inclusions and disease onset in multiple system atrophy
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多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）是一种原因不明、快速进展的突触核蛋白病，具有神经元和少突胶质细胞α-突触核蛋白（α-synuclein）包涵体。研究人员先前报道了MSA脑中的体细胞拷贝数变异（copy number var
多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）是一种原因不明、快速进展的突触核蛋白病，具有神经元和少突胶质细胞α-突触核蛋白（α-synuclein）包涵体。研究人员先前报道了MSA脑中的体细胞拷贝数变异（copy number variants, CNVs），特别是SNCA（编码α-synuclein）的拷贝数增加。在这项研究中，研究人员扩展了这项工作，将针对SNCA的荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridisation, FISH）与α-synuclein及SOX10免疫荧光相结合，以评估少突胶质细胞特异性的SNCA拷贝数增加和缺失，及其在两种MSA亚型（纹状体黑质变性（striatonigral degeneration, SND）和橄榄脑桥小脑萎缩（olivopontocerebellar atrophy, OPCA））的不同受累区域与包涵体的关系。对13例SND、12例OPCA和15例对照脑的分析表明，与对照相比，MSA少突胶质细胞中体细胞SNCA CNVs（包括增加和缺失）均显著升高（增加：6.3% vs 2.0%；缺失：12.5% vs 7.4%，两者p < 0.0001）。在优先受累区域（SND的壳核、OPCA的小脑），少突胶质细胞SNCA拷贝数增加较高，并且与同一细胞中α-synuclein包涵体出现频率增加两倍相关（p < 0.0001）。较高的拷贝数增加负荷与较早的疾病发病相关（rho = ?0.45, p = 0.03）。相反，少突胶质细胞SNCA拷贝数缺失显示出较少的区域倾向性、与包涵体的关联有限，且与发病年龄无相关性。由于在路易体病中已报道DNA双链断裂的情况，研究人员在一部分实验中使用γH2AX免疫荧光。γH2AX阳性细胞的比例在MSA中显著高于对照总体（4.9% vs 2.5%, p = 0.01）、在少突胶质细胞中（9.7% vs 2.5%, p = 0.024）以及在其他细胞中（3.2% vs 1.1%, p = 0.048）。γH2AX阳性细胞比例在优先受累区域（6.3% vs 3.5%, p = 0.004）和含包涵体细胞（22.2% vs 14.9%, p = 0.02）中也较高。这些发现定义了MSA中体细胞SNCA CNVs的少突胶质细胞特异性模式，支持拷贝数增加在MSA发病机制中的作用，并揭示了需要进一步研究的SNCA拷贝数缺失和DNA双链断裂的存在。
多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）是一种快速进展、病因不明的突触核蛋白病，病理特征为少突胶质细胞胞质内包涵体（glial cytoplasmic inclusions, GCIs）和神经元α-突触核蛋白（α-synuclein）包涵体。尽管帕金森病等突触核蛋白病已鉴定出多个遗传风险位点，但MSA遗传度低，缺乏可重复的遗传风险因素。已知SNCA剂量敏感：种系拷贝数增加可导致α-synuclein过表达并促进聚集。体细胞拷贝数变异（copy number variants
