《Brain Tumor Pathology》：Meningioma enlargement associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy: two cases and supporting in vitro evidence
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黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂广泛用于前列腺癌的雄激素剥夺治疗。近期报告引发了关于LHRH可能影响表达LHRH受体的颅内肿瘤（包括脑膜瘤）生物学行为的担忧；然而，临床证据仍然有限。研究人员描述了两例与醋酸亮丙瑞林治疗启动存在时间关联的快速进展性脑膜瘤。病
黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂广泛用于前列腺癌的雄激素剥夺治疗。近期报告引发了关于LHRH可能影响表达LHRH受体的颅内肿瘤（包括脑膜瘤）生物学行为的担忧；然而，临床证据仍然有限。研究人员描述了两例与醋酸亮丙瑞林治疗启动存在时间关联的快速进展性脑膜瘤。病例1为一名67岁男性，患有左侧小脑桥脑角脑膜瘤，在26个月的观察期内表现为缓慢增大。启动醋酸亮丙瑞林治疗后，肿瘤表现出加速生长，需行手术切除。病理学证实为纤维型脑膜瘤，LHRH及其受体表达阳性。病例2为一名72岁男性，既往因非典型脑膜瘤接受了次全切除及放疗。在6年影像学稳定后，该肿瘤在醋酸亮丙瑞林治疗启动后不久即迅速复发，需再次手术切除。原发肿瘤及复发肿瘤均呈LHRH与LHRH受体阳性。新鲜切除的肿瘤组织经离体培养，在暴露于醋酸亮丙瑞林7天后表现出剂量依赖性的细胞活力增加。这些发现提示，LHRH激动剂可能与部分受体阳性脑膜瘤的细胞活力增强存在关联。对已知或疑似脑膜瘤患者启动LHRH激动剂治疗时应谨慎。
**脑膜瘤激素调控与LHRH信号通路的研究背景**
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤类型，约占原发性脑肿瘤的30%，其中约80%为良性。长期以来，临床观察和流行病学证据提示性激素可能影响脑膜瘤的临床与生物学行为：这类肿瘤在女性中发病率更高，妊娠期间肿瘤体积可出现波动，且与激素替代治疗存在关联。在分子水平上，许多脑膜瘤表达雌激素、孕激素和雄激素受体，提示激素信号通路可能参与肿瘤的发生或进展。黄体生成素释放激素（LHRH）及其受体（LHRH-R）在调控这些性激素分泌中发挥核心作用。值得注意的是，LHRH-R在相当比例的脑膜瘤中表达，既往体外研究报道该通路的激活可直接刺激脑膜瘤细胞增殖。尽管已有上述机制层面的见解，但LHRH信号在脑膜瘤患者中的临床相关性仍不明确，描述LHRH激动剂治疗期间肿瘤行为的真实世界证据十分匮乏。
**研究目的与临床病例概况**
研究人员描述了两例LHRH-R阳性脑膜瘤患者，在启动醋酸亮丙瑞林（一种广泛用于前列腺癌的LHRH激动剂）后不久出现快速且具有临床意义的肿瘤增大。病例1为67岁男性，4年前在脑梗死评估中间接发现左侧小脑桥脑角无症状脑膜瘤，最大径20毫米。在随后26个月内，系列MRI检查显示病灶仅轻度缓慢增大，肿瘤体积增加31.3%（由5.184 cm3增至6.808 cm3）。术前1年零7个月，患者因血尿被诊断为前列腺癌，启动醋酸亮丙瑞林（22.5 mg每6个月一次）雄激素剥夺治疗。治疗启动14个月后，肿瘤体积出现更为快速的增大，体积较前增加69.4%，由6.808 cm3增至11.532 cm3。治疗启动前肿瘤倍增时间估计为1366天，启动后加速至710天。因肿瘤体积已增大至初始发现时的两倍以上，且MRI显示扩张性肿块压迫小脑，为预防神经功能缺损，实施了开颅肿瘤切除术（Simpson II级切除）。病理检查证实为纤维型脑膜瘤（WHO 1级），Ki-67标记指数为3%，免疫组化显示肿瘤细胞中LHRH和LHRH-R均呈弥漫性强细胞质阳性。术后停用LHRH激动剂，31个月随访未见肿瘤复发。
病例2为72岁男性，8年前因癫痫发作发现左侧顶叶脑膜瘤并接受手术切除，因次全切除后残留肿瘤，切除程度分级为Simpson IV级。术后病理证实为非典型脑膜瘤（WHO 2级），Ki-67标记指数为10%，免疫组化显示LHRH和LHRH-R呈斑片状中度细胞质阳性。在随后6年间，残留肿瘤呈现缓慢的间期生长，体积由7.630 cm3增至10.985 cm3。第二次手术前1年零11个月，患者因血尿和前列腺特异性抗原升高（9.0 ng/mL）就诊，前列腺MRI及活检确诊前列腺癌，启动了由皮下注射醋酸亮丙瑞林（11.25 mg每3个月一次）联合口服比卡鲁胺（80 mg/日）组成的联合雄激素阻断治疗。LHRH激动剂治疗启动后，肿瘤体积增长加速，由10.985 cm3增至23.913 cm3，并伴有右手感觉缺损。治疗启动前肿瘤倍增时间估计为6470天，启动后加速至460天。因影像学进展和神经症状的出现，实施了第二次开颅肿瘤切除（Simpson IV级）。术后病理仍为非典型脑膜瘤（WHO 2级），Ki-67标记指数由10%轻度升高至12%。复发性标本中LHRH和LHRH-R的表达模式、范围和强度与原发肿瘤相比无明显变化，雄激素受体表达阴性。通过多重连接依赖性探针扩增对原发和复发标本进行分子分析，均未检出TERT启动子突变（C228T或C250T），亦未发现CDKN2A缺失。术后停用LHRH激动剂，在第二次手术后27个月的随访期内，停用LHRH激动剂后残留肿瘤生长极为轻微。
**主要技术方法**
本研究采用免疫组化技术对福尔马林固定石蜡包埋组织切片进行LHRH和LHRH-R染色分析，使用EnVision+试剂盒进行信号检测。肿瘤细胞分离培养方面，将新鲜切除的脑膜瘤组织经机械剪碎和酶消化解离后，在含N-2、B-27、表皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子的无血清培养基中培养扩增。细胞活力评估采用AlamarBlue法和WST-8法两种比色检测方法，对醋酸亮丙瑞林处理的细胞进行时间依赖性和剂量依赖性分析。此外还进行了系统的文献检索，检索PubMed和Scopus数据库，筛选LHRH/GnRH激动剂治疗后脑膜瘤增大的病例报告。样本来源为两名患者的切除肿瘤组织。统计分析采用GraphPad Prism 8软件，组间比较使用双尾非配对Student's t检验。
**实验结果**
*醋酸亮丙瑞林对GnRH受体阳性脑膜瘤细胞活力的影响*
研究人员从病例2获得患者来源的脑膜瘤细胞，培养传代3次后进行分析。在WST-8实验中，96小时时间过程评估显示，暴露于10 μM醋酸亮丙瑞林的细胞较DMSO处理的对照组表现出更大的增殖活性增加（96小时时p=0.0267）。为进一步检测剂量依赖效应，研究人员将脑膜瘤细胞以1 μM或10 μM醋酸亮丙瑞林或DMSO处理7天，使用AlamarBlue法测定细胞活力。结果显示，醋酸亮丙瑞林诱导浓度依赖性的细胞活力增加，较高剂量产生更显著效应（1 μM时p=0.0212，10 μM时p=0.0012）。综合这些发现表明，醋酸亮丙瑞林可能与体外GnRH受体阳性脑膜瘤细胞的活力增强有关。
**讨论与结论**
流行病学和临床观察长期提示激素对脑膜瘤生物学存在影响。孕激素和雌激素受体在相当比例的脑膜瘤中表达，孕激素受体表达与较低肿瘤级别和较低增殖活性相关，激素替代治疗与脑膜瘤发生风险增加相关。LHRH作为下丘脑-垂体-性腺轴的关键调控因子，在超过50%和90%的脑膜瘤中分别表达LHRH和LHRH-R。实验研究已证明外源性LHRH刺激可增强培养脑膜瘤细胞的增殖。
截至目前，包括本报告两例在内，文献中已记录了7例醋酸亮丙瑞林治疗启动后脑膜瘤增大的病例。其中4例肿瘤经证实表达LHRH-R。尽管仅凭这些报告无法确立因果关系，但时间关联和受体表达模式提示存在值得进一步研究的生物学相互作用。本研究体外实验观察到的浓度依赖性肿瘤细胞活力增加，在缺乏全身雄激素干预或完整内分泌反馈系统的条件下，无法用雄激素剥夺、雌激素/孕激素波动或促性腺激素分泌变化来解释，提示醋酸亮丙瑞林可能通过肿瘤细胞自身表达的LHRH-R对脑膜瘤细胞活力产生直接效应。
值得关注的是，既往3例LHRH-R阴性肿瘤的报道提示，除直接激活LHRH-R外，可能存在其他通路参与LHRH激动剂暴露背景下的肿瘤增殖。一种可能的机制是，雄激素对脑膜瘤具有抑制作用，而LHRH激动剂通过减少雄激素分泌，间接促进了脑膜瘤的增殖。
在本研究的两例病例中，肿瘤均为LHRH-R阳性，并在LHRH激动剂治疗启动后表现快速增大。病例2中Ki-67标记指数在复发时轻度升高（从10%至12%），可能反映增殖活性增强，但如此小幅度升高的临床意义尚不确定。病例1在治疗启动前已存在缓慢肿瘤生长，病例2为既往经次全切除和放疗的WHO 2级复发脑膜瘤，且分子分析未显示与侵袭性脑膜瘤行为相关的已知分子特征。因此，尽管无法确定醋酸亮丙瑞林治疗与肿瘤增大之间的因果关系，但时间关联、LHRH/LHRH-R阳性表达以及体外实验结果共同提示一种值得进一步研究的潜在生物学相互作用。
**研究结论**
本文报告的病例提示，LHRH激动剂治疗可能与部分LHRH-R阳性脑膜瘤的加速生长存在关联。虽然不能确立因果关系，但这些发现支持对需要接受LHRH激动剂治疗的已知脑膜瘤患者进行仔细的临床和影像学监测。需要进一步的临床和实验研究来阐明潜在机制和临床意义。
