一种靶向PRAME301–309/HLA-A*24:02复合物用于癌症免疫治疗的双特异性TCR样抗体的开发及体外表征

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Development and in vitro characterization of a bispecific TCR-like antibody targeting the PRAME301–309/HLA-A*24:02 complex for cancer immunotherapy

　　摘要T细胞受体（TCR）样抗体能够识别由主要组织相容性复合体（MHC）I类分子呈递的细胞内抗原肽段。HLA-A*02:01（HLA-A2）是全球最常见的MHC I类等位基因，大多数TCR样抗体均针对HLA-A2呈递的肽段进行设计。然而，其治疗应用可能受到等位基因限制性肽呈递以及MHC I类分子高度多态性的制约。在本研究中，我们开发了一种TCR样抗体，特异性识别由HLA-A*24:02（HLA-A24）呈递的黑色素瘤优先表达抗原（PRAME）肽段。HLA-A24是全球第二常见的MHC I类等位基因，也是东亚人群中最常见的等位基因。PRAME是一种癌-睾丸抗原，在多种癌症中表达，但在除睾丸外的正常成人组织中不表达，使其成为TCR样抗体的一个极具吸引力的靶标。通过噬菌体展示筛选鉴定出一种抗PRAME_301–309/HLA-A24的TCR样单链可变区（scFv）2F7，并将其重新构建为双特异性T细胞接合抗体。利用人外周血单核细胞（PBMCs）和癌细胞系进行的体外研究证明，2F7双特异性TCR样抗体（bsTLA）能够特异性结合PRAME_301–309/HLA-A24复合物，并将PBMC来源的T细胞重新定向，使其杀伤呈递该肽-HLA复合物的靶细胞。