整合多组学分析发现ELF1是乳腺癌中与B细胞相关的一个预后生物标志物

《BMC Cancer》：Integrated multi-omics analysis identifies ELF1 as a B-Cell-associated prognostic biomarker in breast cancer

　　

摘要

背景

乳腺癌的进展不仅受到肿瘤内在改变的影响，还受到肿瘤免疫微环境（TIME）中相互作用的影响。我们的目标是识别与乳腺癌中免疫相关细胞状态相关的基因调控易感基因。

方法

我们首先使用FinnGen汇总统计数据进行了一项全转录组关联研究（TWAS），以识别与乳腺癌易感性相关的候选基因调控基因。随后，我们利用AUCell、UCell和AddModuleScore将这些基因的转录活性映射到GSE176078单细胞图谱中。由于B细胞显示出最高的富集度，我们进一步应用hdWGCNA来表征与高TWAS得分（HTS）状态相关的共表达模块。然后，我们整合了LASSO、Random Forest、Boruta和XGBoost分析来优先考虑候选枢纽基因。在GSE96058（n = 3,273）和METABRIC（n = 2,509）中进一步评估了ELF1的预后和免疫相关性。我们还使用ELF1调控的B细胞模型（包括Raji和GM12878细胞）以及与MDA-MB-231乳腺癌细胞的直接共培养试验进行了功能验证。

结果

TWAS分析确定了65个候选基因调控基因，它们的活性在B细胞中明显富集。hdWGCNA进一步将HTS相关模块与RNA剪接和B细胞激活途径联系起来。在这些候选基因中，ELF1是唯一一个在所有四种机器学习算法中均被优先考虑的特征。在GSE96058队列中，ELF1表达低与总体生存率较低相关，而在METABRIC队列中观察到了一致的生存趋势。ELF1表达与幼稚B细胞浸润呈正相关，但与浆细胞和M0/M1巨噬细胞呈负相关。功能实验表明，ELF1的调节影响了B细胞的增殖、激活标志物的表达、RNA剪接相关分子，并改变了乳腺癌细胞在直接共培养系统中的增殖和侵袭行为。

结论

通过整合TWAS、单细胞转录组学、机器学习和初步的实验验证，我们确定了ELF1作为乳腺癌中与B细胞相关的预后生物标志物。这些发现表明，ELF1可能代表了基因调控表达模式与肿瘤微环境中B细胞相关免疫状态之间的分子联系。