综述：糖酵解和丙酮酸代谢酶在阿尔茨海默病糖代谢重编程中的作用及其治疗潜力

《Discover Neuroscience》：Roles of glycolytic and pyruvate metabolism enzymes in Alzheimer’s disease glycometabolic reprogramming and their therapeutic potential

　　

阿尔茨海默病（AD）以脑葡萄糖低代谢为特征，这是通过神经影像学和神经病理学研究所发现的早期标志。既往研究已确立了葡萄糖摄取减少的现象。在这一已知知识的基础上，该领域目前越来越多地聚焦于阐明控制这些代谢变化的潜在分子机制。在本综述中，研究人员综合了关于主要糖酵解和丙酮酸代谢酶（包括己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、丙酮酸激酶（PK）、乳酸脱氢酶（LDH）和丙酮酸脱氢酶复合体（PDHc））在神经元和胶质细胞中失调的现有证据。这些酶促紊乱除了损害脑能量稳态外，还参与与神经炎症通路和淀粉样蛋白-β/Tau病理的双向反馈机制。通过整合近期的机制研究，本综述为理解代谢酶失调如何在分子水平上促进AD发病机制提供了一个潜在框架。还讨论了针对这些代谢酶的新兴治疗策略，并评估了其临床前前景和剩余的转化挑战。

1 引言
阿尔茨海默病（AD）是全世界痴呆的首要病因，约占病例的60%–80%，临床表现为进行性记忆损害、执行功能障碍和行为症状，最终丧失独立生活能力。全球老龄化使AD患病率持续上升，造成沉重的医学和社会经济负担。数十年来，研究集中于淀粉样级联假说和tau病理作为神经退行性变的主要驱动因素。尽管靶向Aβ的单克隆抗体在减缓认知衰退方面显示出一定疗效，但临床获益仍有限，凸显出探索补充性疾病机制的必要性。其中，脑葡萄糖低代谢被认为是AD一致且早期的特征。正电子发射断层扫描（¹⁸FDG-PET）研究显示，在临床发病前数十年，顶颞叶皮层和后扣带回葡萄糖代谢已降低，且代谢下降与认知损害严重程度密切相关。这些发现提示，生物能量功能障碍并非仅仅是神经元丢失的继发现象，而可能主动参与疾病进展。生理条件下，葡萄糖经糖酵解代谢为丙酮酸，后者进入线粒体氧化磷酸化高效产能。在AD中，该代谢过程表现出显著的细胞类型特异性失调：神经元氧化磷酸化严重受损，星形胶质细胞糖酵解通量代偿性上调，小胶质细胞也转向以高速率糖酵解为主的代谢表型以支持促炎功能，并伴随氧化应激和神经炎症，形成能量衰竭与组织损伤的恶性循环。近期研究揭示了AD脑内的代谢重编程，表现为有氧糖酵解（AG）相对增强，但这种转变具有阶段依赖性：早期AG升高可能是一种代偿性反应，可缓冲Aβ病理负担并保护认知功能；随着tau病理进展，AG随后下降，提示代谢储备耗竭和认知衰退。持续的AG失衡可产生毒性效应，导致乳酸堆积、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）代谢应激、线粒体功能障碍和HIF-1α信号激活，从而损害抗氧化修复能力、增加神经元易损性并维持胶质细胞活化。在机制层面，AD脑中参与糖酵解和丙酮酸代谢的多个关键酶活性异常，不仅直接导致能量缺陷和乳酸失调，还通过氧化应激加剧Aβ和tau病理。因此，葡萄糖代谢受损并非孤立事件，而是通过“代谢-炎症-蛋白病理”网络系统性地参与认知衰退进程。既往研究多将AD脑低代谢视为整体现象，本文提出该低代谢状态可能源于糖酵解和丙酮酸代谢通路中一组关键酶在特定细胞类型中的失调，这些酶共同构成一个连接生物能量应激、神经炎症和经典Aβ/tau病理的核心神经化学轴。在此基础上，本文评估了靶向该代谢轴的新兴治疗策略及其转化潜力，为AD治疗提供新理论框架和概念依据。

2 中枢葡萄糖代谢与AD中的酶异常
脑内葡萄糖摄取、代谢和能量分配并非由单一细胞类型完成，不同脑细胞通过互补的代谢模式共同维持能量稳态。神经元作为主要信息传递细胞，能量需求高，主要依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生三磷酸腺苷（ATP），但其内在糖酵解能力有限，活动增强时依赖外源性代谢底物补充能量。星形胶质细胞通过糖酵解代谢葡萄糖产生乳酸，经单羧酸转运体（MCTs）释放至细胞外，被神经元摄取用于线粒体氧化产能，即“星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭”（ANLS）。此外，神经元活动增强时释放的谷氨酸可被星形胶质细胞摄取，通过Na⁺依赖机制促进糖酵解和乳酸产生，满足神经元高能量需求。静息状态下，小胶质细胞主要依赖OXPHOS维持其监视和突触修剪功能；受到损伤、感染或异常蛋白刺激后，发生代谢重编程，增强糖酵解以快速供应炎症反应所需的ATP和代谢物，支持细胞迁移、增殖和细胞因子释放。少突胶质细胞主要负责髓鞘形成和维持，具有高糖酵解活性，将葡萄糖转化为乳酸和代谢中间产物，为ATP生成、髓鞘脂质合成和抗氧化防御提供能量和代谢物。糖酵解、乳酸产生和转运构成了连接不同细胞类型的关键代谢环节，其中关键糖酵解酶调节细胞代谢命运和脑功能稳态。糖酵解途径受三个关键限速酶——己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）和丙酮酸激酶（PK）——的严格控制，其催化活性在变构调节、转录控制以及磷酸化和乙酰化等翻译后修饰多个水平受到复杂调节。此外，位于丙酮酸分流分支点的乳酸脱氢酶（LDH）和丙酮酸脱氢酶复合体（PDHc），分别决定丙酮酸转化为乳酸或进入三羧酸循环（TCA），在维持脑能量稳态中也发挥重要调节作用。在AD患者脑组织中，常见糖酵解和下游丙酮酸利用障碍，表现为限速酶表达和活性异常，伴随LDH相关代谢改变和PDHc活性降低，从而限制丙酮酸转化为乙酰辅酶A，减少三羧酸循环底物供应。乳酸水平升高和LDH相关代谢改变可能反映乳酸/丙酮酸代谢失衡；在丙酮酸氧化利用受限条件下，葡萄糖代谢可能更多转向乳酸生产。这些改变可导致ATP产生不足、线粒体OXPHOS效率下降、氧化应激增强和抗氧化防御受损。葡萄糖利用障碍和能量应激可能通过上调BACE1表达或活性增强APP的淀粉样蛋白生成加工，促进Aβ产生；同时，线粒体功能障碍和相关氧化应激可能通过GSK-3β激活和PP2A抑制促进tau异常磷酸化。因此，糖酵解-丙酮酸代谢障碍与Aβ沉积、tau病理和线粒体损伤相互交织，共同促进AD进展。进一步研究表明，尽管AD脑内糖酵解通量总体下降，但乳酸水平升高和LDH活性改变反映对无氧糖酵解的代偿性依赖；同时，PDHc及其上游调节因子如丙酮酸脱氢酶激酶的表达和功能受损，进一步限制丙酮酸进入TCA循环，放大能量代谢障碍和氧化应激反应。因此，糖酵解和乳酸代谢关键酶的异常不仅是AD能量代谢受损的反映，更可能代表连接代谢失衡、神经炎症、突触功能障碍和认知衰退的调节节点。

2.1 AD中HK表达和活性的失调
HK是糖酵解的第一个限速酶，催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，决定糖酵解通量。在脑中，HK1在神经元和胶质细胞中广泛表达，而HK2更多与应激反应和免疫激活相关。越来越多的证据表明，AD中HK1表达和线粒体结合减少。线粒体结合使HK1能高效获取ATP并发挥抗凋亡作用，其脱落可能损害能量耦联并增加神经元易损性。实验研究提示，HK1下调与炎症小体激活和白细胞介素-1β（IL-1β）产生增加相关，将代谢功能障碍与神经炎症联系起来。在AD神经元中，HK1从线粒体膜脱落降低能量耦联效率，促进NLRP3炎症小体激活，升高caspase-1活性和IL-1β产生；IL-1β进一步抑制HK1表达和线粒体定位，形成能量失衡与炎症之间的恶性循环。在星形胶质细胞中，昼夜节律调节因子CLOCK和BMAL1异常上调可导致HK1表达降低；SENP1介导的PUM2去SUMO化增强其稳定性，PUM2促进NRF2 mRNA降解，下调HK1表达，损害星形胶质细胞的乳酸产生和谷氨酸清除。在少突胶质细胞中，Drp1过度激活抑制HK1，导致糖酵解功能障碍和白质损伤。相反，在活化小胶质细胞中，特别是在Aβ斑块周围区域，HK2表达增加。HK2介导的糖酵解增强可能最初支持小胶质细胞的吞噬和Aβ清除，但过度糖酵解激活也可能引发不成比例的炎症反应，提示HK2活性需维持在最佳范围内。当HK2从线粒体外膜解离并转位至胞质时，会损害能量供应并驱动小胶质细胞向促炎表型极化，加速AD相关病理进展。ApoE异构体对HK表达有差异调节：ApoE2维持HK1和HK2高水平，发挥神经保护作用；ApoE4则下调两者，导致神经元功能障碍并促进AD发病。从治疗角度看，HK1作为基础代谢酶在脑、心、骨骼肌和肾脏等高代谢器官中广泛表达，靶向HK1难以实现脑特异性干预且存在安全担忧。相反，HK2在中枢神经系统小胶质细胞中表达相对较高且更具特异性，加之其应激诱导性和高可塑性，使其成为调节糖酵解以缓解AD相关能量缺陷的更有前景的小分子药物靶点。

2.2 PFK1在AD中的细胞类型特异性表达：一个被忽视的方面
PFK1是糖酵解的核心限速酶，催化果糖-6-磷酸不可逆转化为果糖-1,6-二磷酸，在脑组织中主要以PFKM和PFKP亚基组成的四聚体形式存在。其活性受多种变构因子调节，其中果糖-2,6-二磷酸（F-2,6-BP）是最强的内源性激活剂。F-2,6-BP主要由6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）合成，PFKFB3通过调节F-2,6-BP水平间接控制PFK1活性，从而作为糖酵解通量的调节因子。该轴在AD中表现出显著的细胞类型特异性差异。在小胶质细胞中，Aβ或炎症信号激活p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK），上调PFKFB3并增强PFK1活性，驱动糖酵解，支持吞噬和Aβ清除。相反，AD高风险突变TREM2 R47H损害PPARγ/p38MAPK信号，降低PFKFB3活性，限制这种适应性糖酵解反应。因此，小胶质细胞中PFKFB3/F-2,6-BP/PFK1活性不足反映免疫代谢反应受限，而非单纯的糖酵解抑制。与上述调节模式不同，在成熟神经元中，PFKFB3被后期促进复合体/周期体-Cdh1（APC/C-Cdh1）识别后经泛素-蛋白酶体系统持续降解，维持低F-2,6-BP水平以限制PFK1活性，从而使更多葡萄糖-6-磷酸进入磷酸戊糖途径（PPP）产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）以进行抗氧化防御。在AD中，Aβ和兴奋性毒性应激可异常激活CDK5，导致Cdh1磷酸化，抑制APC/C-Cdh1活性，稳定PFKFB3。升高的PFKFB3增加F-2,6-BP水平，后者强力激活PFK1，从而将神经元葡萄糖通量从PPP转向糖酵解。这种代谢重路由减少了PPP依赖的NADPH生成和谷胱甘肽再生，削弱神经元抗氧化防御。因此，PFKFB3介导的