综述：肌少症中的衰老微环境：早期改变与靶向治疗策略

《Frontiers in Immunology》：The ageing microenvironment in sarcopenia: early alterations and targeted therapeutic strategies

　　

肌少症是一种与衰老相关的进行性骨骼肌疾病，其特征为肌力、肌肉质量和功能的下降。越来越多的证据表明，其发生发展不仅由肌纤维萎缩或蛋白质代谢受损驱动，还受衰老骨骼肌微环境早期重塑的影响。本综述总结了肌少症中的关键早期改变，包括免疫稳态失调、细胞衰老及衰老相关分泌表型（SASP）、肌肉卫星细胞（MuSCs）的耗竭与功能障碍、再生微环境破坏、线粒体功能障碍、蛋白质稳态受损以及神经肌肉接头（NMJ）变性。在衰老骨骼肌中，慢性低度炎症、氧化应激、细胞外基质（ECM）硬化及再生能力下降相互强化，形成炎症、衰老与再生失败的自我放大循环。该循环可能首先损害肌肉质量与收缩性能，导致早期肌无力，随后促进肌纤维萎缩、纤维化、脂肪浸润及明显的功能衰退。因此，肌少症的治疗策略应超越仅针对终末期肌肉丢失的干预措施，转而靶向更早期、潜在可逆阶段的衰老微环境。潜在策略包括运动与营养干预、炎症调节、衰老细胞清除或抑制衰老相关分泌表型（SASP）、改善线粒体功能及恢复肌肉卫星细胞（MuSCs）微环境。基于生物标志物和组学的人群分层可进一步支持肌少症的早期检测、精准干预与个体化管理。

1 引言

肌少症是以肌力下降和肌肉质量或数量减少为主要特征的进行性系统性骨骼肌疾病。全球60岁以上人群中肌少症患病率超过10%，80岁以上人群更高。肌少症与生活质量下降、跌倒、骨折和死亡风险增加密切相关。尽管运动和营养干预可部分改善肌力与身体功能，但尚不足以完全逆转疾病进展，提示仅针对终末期肌肉丢失的治疗策略存在局限。肌少症的病理生理机制涉及多细胞、多分子水平的改变。传统研究多将其归因于肌纤维萎缩和蛋白质代谢失衡，但新近证据表明，肌肉微环境的系统性紊乱不仅是继发现象，更是参与并可能驱动肌少症发生发展的重要机制。衰老过程中，骨骼肌发生转录组改变、信号通路失调、肌纤维和细胞外基质（ECM）组成变化、全身代谢与炎症反应紊乱、线粒体功能障碍及神经输入减少等多方面变化，共同构成不利于肌肉稳态维持的衰老微环境。早期微环境改变可能首先表现为肌肉质量受损、力生成能力下降和肌无力，随后才发展为肌纤维萎缩、脂肪浸润和纤维化。免疫稳态失调主要表现为慢性低度炎症的确立，促炎信号可增强肌肉蛋白分解、抑制蛋白合成并削弱再生能力。衰老细胞通过衰老相关分泌表型（SASP）释放促炎因子、趋化因子和基质重塑相关介质，破坏局部微环境稳态，进一步损害肌肉卫星细胞（MuSCs）功能。MuSCs作为骨骼肌再生的主要干细胞群体，其数量、激活能力和分化潜能随衰老而下降。SASP因子可放大局部炎症，而慢性炎症又进一步诱导邻近细胞衰老并抑制MuSC激活与增殖，形成炎症、衰老与再生失败之间的正反馈环路。若该过程持续，可能驱动肌少症从早期可逆改变向肌萎缩、纤维化和功能衰退转化。

2 肌少症衰老微环境中的免疫稳态失调

2.1 先天性免疫应答异常

在衰老骨骼肌中，先天性免疫应答异常是肌少症微环境重塑的重要早期组分，主要表现为巨噬细胞状态时序转换受损和炎症消退不足。健康年轻肌肉中，巨噬细胞根据损伤与修复信号在促炎清除相关状态和抗炎修复相关状态间动态转换，协调坏死组织清除、卫星细胞激活和组织再生。衰老过程中，促炎巨噬细胞的糖酵解重编程和吞噬功能受损，可能延迟炎症消退并削弱肌肉再生。衰老还降低巨噬细胞对干扰素-γ（IFN-γ）的反应性，削弱巨噬细胞支持的卫星细胞增殖。巨噬细胞功能障碍可维持衰老肌肉的慢性低度炎症，即“炎症老化”。衰老肌肉中白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症介质轻度但持续升高。线粒体损伤、氧化应激和细胞碎片清除缺陷导致三磷酸腺苷（ATP）、线粒体DNA（mtDNA）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等损伤相关分子模式（DAMPs）释放增加，被Toll样受体（TLRs）和NLRP3炎症小体等先天性免疫识别系统感知，促进caspase-1激活及IL-1β和IL-18的成熟释放。持续升高的TNF-α、IL-6和IL-1β可激活NF-κB、JAK/STAT和FoxO等炎症及分解代谢通路，上调MuRF1和Atrogin-1等肌肉萎缩相关因子，增强泛素-蛋白酶体系统介导的肌原纤维蛋白降解。慢性炎症微环境还抑制肌肉再生能力，干扰卫星细胞激活、增殖和分化。同时，慢性炎症信号可使纤维/脂肪生成祖细胞（FAPs）从短暂的促再生支持状态转向持续的纤维化和脂肪生成表型，促进ECM沉积和肌内脂肪浸润，破坏再生微环境，形成炎症、再生受损与纤维化的恶性循环。

2.2 适应性免疫应答异常

适应性免疫应答异常也参与肌少症早期免疫稳态重塑。胸腺退化减少初始T细胞输出，记忆T细胞、效应T细胞和衰老样T细胞比例增加，削弱免疫监视能力。积累的效应T细胞可产生IFN-γ和TNF-α等促炎介质，通过与巨噬细胞、基质细胞和肌纤维的相互作用放大炎症老化及肌肉分解代谢信号。调节性T细胞（Treg细胞）与促炎T细胞反应之间的平衡改变是适应性免疫失调的另一重要特征。正常肌肉损伤修复中，Treg细胞不仅抑制过度炎症反应，还通过双调蛋白、白细胞介素-10（IL-10）及与巨噬细胞和卫星细胞的相互作用促进组织修复。衰老过程中，局部肌肉Treg细胞的募集、稳定性或修复功能可能受损，使炎症难以适时转向消退和再生。研究显示Treg细胞需要IL-6受体α（IL-6Rα）信号维持骨骼肌功能和再生能力。B细胞和抗体反应在肌少症中的作用日益受到关注。部分老年人骨骼肌中检测到免疫球蛋白G（IgG）浸润，以IgG1和IgG4亚型为主，肌肉IgG1水平与较差的躯体表现和肌力下降相关。这些IgG抗体可能识别心肌肌钙蛋白T（cTnT），并与补体激活及凋亡/坏死性凋亡标志物共定位。抗cTnT自身抗体的检测提示cTnT相关自身免疫反应可能作为衰老相关肌肉损伤的潜在生物标志物。

2.3 免疫相关信号通路

NF-κB信号是连接炎症反应与肌肉萎缩的核心节点，可被TNF-α、IL-1β、活性氧（ROS）和DAMPs持续激活，不仅促进TNF-α和IL-1β等促炎介质转录，还上调MAFbx和MuRF1等肌肉萎缩相关基因。炎症与氧化应激形成自我强化的炎症-氧化轴：慢性促炎介质暴露损害线粒体稳态并促进线粒体ROS产生，而过量ROS可反向激活NF-κB和NLRP3依赖性炎症信号。在肌纤维水平，氧化应激增加破坏Ca²⁺处理和兴奋-收缩耦联，促进肌节和收缩蛋白的氧化修饰，降低肌丝反应性和内在力生成能力。JAK/STAT信号通路，特别是IL-6/JAK/STAT3轴，是炎症介质影响肌肉代谢和再生能力的重要途径。在去神经肌肉中，FAPs可表现持续性STAT3激活并分泌高水平IL-6，促进肌纤维萎缩和纤维化。NLRP3炎症小体可被ATP、ROS和mtDNA等危险信号激活，通过caspase-1促进IL-1β和IL-18成熟释放，并可能通过gasdermin D介导的焦亡放大炎症级联反应。NLRP3炎症小体不仅限于免疫细胞，在炎症刺激下也可能参与骨骼肌细胞的形态和代谢异常。NF-κB、STAT3和FoxO等通路可共同影响泛素-蛋白酶体系统、自噬-溶酶体系统及IGF-1/PI3K/Akt/mTOR合成代谢通路，使衰老肌肉从蛋白质合成主导状态转向蛋白质降解主导状态。

3 衰老骨骼肌微环境中的细胞衰老

3.1 骨骼肌相关细胞群体的衰老样改变

骨骼肌衰老是多细胞、多因素过程。肌纤维作为骨骼肌功能衰退的主要效应单位，在相对早期阶段即可表现多种衰老相关特征。基因组不稳定、DNA损伤积累、转录组重塑和蛋白质稳态受损可在衰老骨骼肌中早期出现。p16^INK4a和p21^CIP1等细胞周期抑制分子在衰老骨骼肌中上调，但其分布具有细胞类型特异性，提示部分肌纤维、FAPs或其他间质细胞获得衰老样状态。衰老肌纤维常伴随线粒体氧化能力下降、ROS生成增加和蛋白质质量控制受损。肌肉卫星细胞（MuSCs）可能从稳定静息状态转向预激活或衰老样状态。纤维/脂肪生成祖细胞（FAPs）也可获得衰老相关表型改变。内皮细胞和免疫细胞可能发展出衰老样特征，参与衰老肌肉微环境中的血管和炎症异常。

3.2 SASP介导的衰老肌肉微环境重塑

衰老相关分泌表型（SASP）是衰老细胞释放的多种生物活性因子，是早期细胞衰老影响骨骼肌微环境的关键分泌机制。核心SASP组分包括IL-6、TNF-α、IL-8、CCL2/MCP-1及多种基质金属蛋白酶（MMPs），在衰老过程中均上调，可维持局部和全身慢性低度炎症。SASP因子可增强炎症信号、促进分解代谢并削弱IGF-1/Akt/mTOR等合成代谢反应。SASP介导的细胞外基质（ECM）重塑是连接早期细胞衰老与后续肌肉纤维化和基质硬化的重要机制。衰老细胞通过释放MMPs、转化生长因子-β（TGF-β）、趋化因子和促纤维化因子改变ECM降解、沉积和交联的平衡。LOXL2抑制剂可减轻D-半乳糖诱导的骨骼肌纤维化并部分改善肌肉质量和力量。衰老信号的旁分泌传播是SASP的重要特征，ROS、游离DNA、趋化因子、蛋白酶及携带特定蛋白质和核酸的细胞外囊泡可作用于邻近肌纤维、卫星细胞、FAPs和免疫细胞，诱导继发性炎症反应、衰老样改变或再生抑制。减少衰老细胞负荷或抑制其炎症分泌组可改善衰老肌肉的骨骼肌功能并降低衰老相关标志物。

4 肌少症中肌肉卫星细胞功能障碍与再生微环境破坏

4.1 有效肌肉卫星细胞储备的下降

肌肉卫星细胞（MuSCs）是维持骨骼肌平衡和损伤修复的成体干细胞。衰老过程中，有效MuSC池逐渐下降，主要归因于衰老样改变、凋亡增加和自我更新能力受损。跨年龄单细胞和空间转录组研究显示，衰老MuSCs自我更新能力降低，前衰老状态比例增加，导致再生所需MuSC池进行性收缩。线粒体功能障碍和氧化应激可进一步加重细胞损伤并减少有效卫星细胞储备。衰老相关机械信号、营养供应和旁分泌支持的变化可削弱MuSC迁移、定位、激活和扩增。衰老可导致卫星细胞异常退出正常静息状态，过早进入衰老样或预激活状态，损害其对肌肉损伤的及时反应。衰老样改变、凋亡增加、自我更新不足、线粒体质量控制受损和动员缺陷共同减少静息Pax7⁺ MuSC储备和有效可动员细胞池。

4.2 肌肉卫星细胞的内在功能衰退

MuSC功能衰退首先表现为损伤反应性和激活能力受损。衰老骨骼肌中，MuSCs对损伤信号的敏感性降低，Notch通路活性下降，损害其从静息向激活状态的转变。衰老MuSCs暴露于年轻微环境可逆转约一半的年龄相关转录改变，提示早期功能衰退并非完全固定。即使部分衰老MuSCs成功激活，其增殖扩增也可能受损，表现为增殖减慢和细胞周期进程延长，与p16^INK4a和p21^Cip1等细胞周期抑制蛋白上调、DNA损伤积累及炎症性SASP信号增强相关。DRP1相关线粒体分裂受损可降低卫星细胞再生能力。衰老MuSCs的肌源性分化能力下降，MyoD和Myogenin等肌源性转录因子表达可能降低，肌管形成效率下降。FOXO3信号失调可影响Myod1和Myog表达，降低肌母细胞向肌管转化的效率。

4.3 肌肉卫星细胞再生微环境的外源性破坏

MuSC微环境由肌纤维、FAPs、免疫细胞、血管细胞、神经相关细胞、ECM和可溶性因子组成。FAPs的异常激活是早期MuSC微环境改变的关键事件。在衰老、慢性炎症或去神经背景下，FAPs从短暂的促再生状态转向持续的促纤维化和促脂肪生成状态。氧化应激介导的FAPs衰老可扰乱其对MuSCs的促再生支持。Pim1敲除通过抑制C/EBPδ通路减少PDGFRα⁺间充质祖细胞的脂肪生成分化，减轻衰老小鼠的肌内脂肪积累和肌少症表型。FGF7-FGFR2轴促进卫星细胞增殖，表明FAPs并非固有有害，其时间控制丧失和病理分化才是衰老微环境异常的核心。ECM硬化和纤维化倾向是衰老肌肉微环境异常的另一早期特征。衰老过程中胶原沉积增加和基质硬度升高可改变MuSCs感知的机械信号，抑制其激活和分化。FAP来源的Smoc2增加可破坏整合素β1/MAPK信号轴，损害MuSC功能和肌肉再生能力。血管微环境退化是早期MuSC微环境功能障碍的另一重要来源。衰老肌肉中毛细血管密度降低和内皮功能受损限制MuSC周围的氧气、营养和旁分泌信号供应。神经肌肉接头（NMJ）的早期退化是MuSC微环境功能障碍的重要方面。去神经可重塑肌纤维分泌组，增加骨桥蛋白和TGF-β1等因子，过早改变MuSC谱系进程和再生功能。

5 肌少症衰老微环境中关键因素的相互作用

5.1 炎症与细胞衰老

免疫稳态失调与细胞衰老在肌少症发病过程中存在双向调节。慢性低度炎症可促进骨骼肌相关细胞的衰老样改变，TNF-α和IL-6等炎症介质通过p38 MAPK、NF-κB和DNA损伤反应促进p16^INK4a、p21^CIP1和SASP相关变化。反之，衰老细胞通过SASP分泌成为持续性炎症的重要来源。衰老样肌源性细胞、FAPs和免疫细胞分泌IL-6、TNF-α、CCL2、CXCL家族趋化因子和MMPs等SASP因子，进一步激活NF-κB、p38 MAPK和JAK/STAT通路，加剧炎症反应并促进免疫细胞浸润。衰老细胞驱动的炎症微环境可诱导邻近细胞衰老样改变，建立炎症促进衰老、衰老放大炎症的正反馈环路。免疫衰老导致衰老细胞清除能力下降，使其持续积累并维持SASP分泌和慢性炎症微环境。

5.2 细胞衰老与再生受损

通过SASP，衰老细胞可产生炎症和基质重塑信号，损害MuSC激活、扩增和分化，使再生转向低效修复。p21（Cdkn1a）敲低不仅减少衰老样肌源性细胞数量，还降低IL-6和TNF-α表达并恢复肌源性分化能力。损伤肌肉中的衰老细胞可建立“老年样炎症微环境”，在早期修复阶段抑制干细胞增殖和肌肉再生。减少衰老细胞负荷或抑制其炎症分泌组可促进年轻和年老小鼠的肌肉再生。MuSCs自身的衰老样改变可进一步放大该过程。衰老MuSCs分泌CCN2（结缔组织生长因子）增加，长期有氧运动可抑制该过程，改善肌肉再生并减少纤维化。衰老MuSCs线粒体功能障碍和代谢异常，如谷氨酰胺驱动的还原性三羧酸循环通量降低，可进一步削弱其自我更新和再生能力。

5.3 代谢损伤、蛋白质稳态失衡与神经变性

线粒体功能障碍与慢性炎症密切相关。持续性炎症因子暴露可加重线粒体损伤和ROS产生，而线粒体ROS和损伤相关信号可进一步激活炎症通路，建立炎症-线粒体功能障碍-氧化应激双向环路。能量供应不足可激活AMPK等能量感受器，抑制mTOR介导的蛋白质合成，促进FOXO依赖性泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统激活，使蛋白质稳态早期转向降解。TP53INP2/TRP53INP2在人类和小鼠衰老骨骼肌中降低，其肌肉特异性上调可改善衰老小鼠肌肉萎缩、增强线粒体自噬并减少ROS。分子伴侣介导的自噬（CMA）年龄相关下降降低蛋白质稳态和线粒体稳态，导致进行性肌病。神经肌肉接头（NMJ）变性是另一重要组成部分。运动神经元特异性Prmt1缺失可导致年龄相关运动神经元变性、NMJ功能障碍和肌肉丢失，伴随线粒体功能障碍和细胞应激增加。II型快肌纤维线粒体含量和氧化能力较低，更依赖糖酵解代谢，对能量代谢紊乱和氧化应激更敏感，衰老过程中可能表现更早的功能脆弱性和随后优先萎缩。衰老骨骼肌的早期功能损害不应等同于肌肉质量丢失。肌力可能在明显肌肉质量减少之前下降。肌纤维水平上，T-微管-肌浆网Ca²⁺释放机制的改变，包括Cav1.1-RyR1耦联受损、RyR1介导的Ca²⁺释放失调和肌浆网Ca²⁺再摄取缺陷，可降低肌丝激活所需细胞内Ca²⁺信号的幅度和保真度。过度氧化应激可诱导肌节和细胞骨架蛋白的氧化还原翻译后修饰，损害肌丝功能、改变收缩效率并降低内在力生成能力。

6 肌少症衰老微环境的异质性

6.1 人群异质性

肌少症衰老微环境的早期改变受年龄、性别、生物学衰老状态、营养代谢状况和体力活动水平共同影响。相对较年轻的老年人中，肌少症相关微环境改变常以轻度慢性炎症、线粒体代谢降低和蛋白质合成抵抗为主；而高龄或衰弱状态更常与衰老样细胞改变、SASP活性增强、线粒体质量控制受损和卫星细胞再生能力降低相关。性别差异是早期微环境异质性的重要决定因素。雌性大鼠衰老过程中表现更明显的肌肉萎缩和纤维化，伴随更显著的线粒体蛋白质组重塑。营养状态和代谢背景进一步塑造个体差异。蛋白质摄入不足、维生素D缺乏和微量营养素不足可早期损害肌肉蛋白质合成、抗氧化防御和卫星细胞功能。1,25(OH)₂D₃/VDR信号有助于维持骨骼肌能量代谢和蛋白质稳态。营养不良、肥胖和代谢异常常伴随肠道菌群失调，通过减少短链脂肪酸产生、增强肠道来源炎症、改变胆汁酸和氨基酸代谢及破坏肠-肌轴稳态，进一步促进肌肉质量和功能下降。体力活动水平决定早期微环境改变的可塑性。久坐行为可加重废用性肌萎缩、线粒体功能障碍和炎症反应，而规律运动通过抗炎、促再生和代谢稳态效应延缓肌肉衰老。

6.2 疾病类型异质性

原发性年龄相关肌少症主要发生在生理性衰老背景下，其微环境改变通常逐渐积累，涉及慢性低度炎症、细胞衰老、线粒体功能障碍、营养感知失调和MuSC再生储备减少等多种生物学衰老机制。慢性疾病相关继发性肌少症的早期微环境改变通常更复杂且进展更快。糖尿病、慢性肾脏病和心力衰竭等慢性疾病相关的肌少症早期常伴随氧化应激增加、全身性炎症、代谢异常和促纤维化重塑。2型糖尿病患者的肌少症性肥胖与更高死亡率相关。糖尿病和肥胖相关胰岛素抵抗可削弱PI3K/Akt/mTOR等合成代谢信号通路，而慢性全身性炎症进一步促进蛋白质分解、线粒体损伤和肌肉功能衰退。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与肌少症和肌少症性肥胖存在复杂的双向关系。肌少症性肥胖（SO）作为独立亚型，其早期微环境特征表现为脂肪组织炎症、脂肪因子和脂质介质失衡、肌内脂肪浸润倾向和胰岛素抵抗的相互强化。肌内脂肪浸润和早期脂毒性改变可通过炎症信号、氧化应激和线粒体功能障碍损害肌纤维收缩和代谢功能。癌症恶病质中，肿瘤来源的TNF-α、IL-6等因子可激活肌肉蛋白质降解通路同时抑制蛋白质合成。慢性肾脏病常通过蛋白质-能量消耗、肾功能下降和继发性代谢紊乱促进肌肉萎缩。心力衰竭等心血管疾病患者中肌少症高度常见，并与死亡、跌倒和生活质量下降等不良结局相关。

6.3 组织和细胞异质性

不同肌肉群对衰老和废用的早期易感性不同。下肢肌肉在废用早期阶段可发生快速萎缩，不同肌肉群萎缩速率存在差异。II型快肌纤维通常表现更早的功能脆弱性和随后优先萎缩，富含快肌纤维的肌肉在衰老过程中更易出现卫星细胞静息维持破坏、代谢适应性降低和衰老样转变。Sirt2-Nur77轴可通过表观遗传-代谢协调调节卫星细胞静息和衰老样改变。单细胞分辨率研究揭示了衰老过程中不同细胞亚群的转录组和功能变化。衰老MuSCs可发生三维染色质重组，局部染色质接触重连与转录因子结合改变和异常基因表达相关。FAPs在衰老、慢性炎症或异常损伤修复背景下可早期转向促纤维化、促脂肪生成和免疫调节失调状态。FAPs和单核细胞/巨噬细胞是老年人骨骼肌损伤修复中的关键参与细胞群体，补体C3相关通讯可影响坏死肌纤维清除和再生。衰老骨髓间充质干细胞来源的细胞外囊泡可被卫星细胞摄取并损害其肌源性潜能。单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单核RNA测序（snRNA-seq）和空间转录组学等单细胞组学技术以空前分辨率揭示肌少症复杂微环境中的细胞异质性。snRNA-seq尤其适用于骨骼肌这一难以解离的多核组织。空间转录组学可定位不同类型细胞在肌肉组织中的位置及其相互作用，对理解NMJ重塑、血管稀疏和促纤维化区域形成具有重要意义。

6.4 基于衰老微环境的早期识别与风险分层

肌少症的早期识别对延缓疾病进展和改善患者生活质量至关重要。与仅基于肌肉质量、握力或步速的临床表型相比，衰老微环境相关指标可能更好地识别明显功能衰退之前发生的早期病理改变。循环炎症因子如IL-6、TNF-α和C反应蛋白（CRP）的轻度升高可反映慢性低度炎症，但特异性有限，不应单独用于肌少症早期诊断，更适合纳入多指标风险分层系统。外周血免疫细胞亚群分析可用于评估免疫衰老。线粒体功能障碍、氧化应激增加和细胞质量控制失败是早期肌少症风险识别的重要基础。慢性肾脏病相关肌肉消耗模型中，骨骼肌线粒体电子传递链蛋白表达降低和耗氧量减少，伴随氧化损伤增加。ROCK1激活促进Drp1向线粒体募集并诱导过度线粒体分裂，加重肌肉萎缩。神经肌肉接头（NMJ）变性可通过循环C端聚集蛋白片段22（CAF22）等生物标志物间接反映，CAF22可作为NMJ不稳定和肌肉功能衰退的候选生物标志物。