《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Pragmatic Phenotype–Electrophysiology–Genomics Integration in Pediatric Congenital Myasthenic Syndromes: Insights From 36 Patients in a Single-Center Study in China
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目的：采用整合的表型–电生理–基因组学方法，描述儿童先天性肌无力综合征（CMS）的临床、电生理和遗传谱，并评估基于基因型指导的治疗结局。
方法：研究人员回顾性分析了2015年至2025年间在单一中心评估的36例儿童CMS患者。分析了临床特征、重复神经电刺激（
目的：采用整合的表型–电生理–基因组学方法，描述儿童先天性肌无力综合征（CMS）的临床、电生理和遗传谱，并评估基于基因型指导的治疗结局。
方法：研究人员回顾性分析了2015年至2025年间在单一中心评估的36例儿童CMS患者。分析了临床特征、重复神经电刺激（RNS）、靶向二代测序（NGS）/全外显子组测序（WES）变异、呼吸机使用、治疗、美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）/美国分子病理学会（AMP）分类以及重症肌无力日常生活活动量表（MG-ADL）结局。
结果：36例患者中，28例（77.8%）在新生儿期或婴儿期出现症状。双等位基因变异涉及17个CMS基因；突触后CMS最常见（55.6%，20/36）。COLQ和CHRNE是最常见基因（各13.9%，5/36），其次是CHAT（11.1%，4/36）。19例患者（52.8%，19/36）检测到意义未明变异（VUS），其中8例为双等位基因VUS，并得到表型、神经肌肉传递发现、治疗反应和随访的支持。RNS显示21例受试患者中16例（76.2%）出现≥10%的递减。CHAT-CMS与较高的呼吸机使用率（3/4 vs. 6/32；p = 0.041）和早期死亡率（3/4 vs. 1/32；p = 0.002）相关。经基于基因型指导的治疗后，MG-ADL中位数从5改善至3。
结论：儿童CMS表现出显著的遗传异质性和频繁的VUS相关不确定性。整合表型、电生理和基因组学支持诊断和机制指导的治疗。CHAT-CMS是早期呼吸衰竭和死亡的高危因素。
先天性肌无力综合征（CMS）是一组由神经肌肉接头（NMJ）功能障碍导致的遗传性疾病，常于婴儿或儿童早期发病，表现为眼肌、延髓、轴肌、呼吸肌和肢体的波动性易疲劳性无力。其临床特征与多种先天性肌病、肌营养不良和脊髓性肌萎缩（SMA）等重叠，尤其在新生儿和婴儿期，典型波动性无力可能不明显，导致诊断延迟和治疗不当。电生理检查如重复神经电刺激（RNS）在幼儿中因配合度和技术限制实施困难；二代测序（NGS）的广泛应用提高了诊断率，但也带来了大量意义未明变异（VUS）的解读难题。目前临床缺乏整合表型、电生理和基因组数据的实用性诊断流程，且中国儿童CMS的临床遗传学数据有限。因此，研究人员在《CNS Neuroscience》上报告了一项单中心回顾性研究，纳入2015年至2025年在北京儿童医院就诊的36例儿童CMS患者，旨在通过整合方法评估诊断和基因型指导治疗的结局。
研究人员采用的主要技术方法包括：基于单中心回顾性队列，使用靶向二代测序（NGS）panel或全外显子组测序（WES）进行基因检测，所有变异经Sanger测序验证并完成家系共分离分析，依据ACMG/AMP标准进行变异分类；电生理评估采用低频（1、3、5 Hz）重复神经电刺激（RNS），以复合肌肉动作电位（CMAP）递减≥10%为异常；临床结局采用重症肌无力日常生活活动量表（MG-ADL）评分，治疗前后比较采用Wilcoxon符号秩检验，分类变量比较采用Fisher精确检验。
### 3.1 临床表现
该队列共36例患者（男20例，女16例），28例（77.8%）在新生儿期或婴儿期起病，诊断时中位年龄为24个月。起病时常见表现包括肢体无力（81%）、上睑下垂（56%）、喂养困难（36%）、呼吸窘迫（25%）和运动发育迟缓（44%），多数患者同时存在多种症状。
### 3.2 家族史
8例患者有阳性家族史，包括一对携带GFPT1纯合变异的同胞（P35和P36），两者症状严重程度和药物治疗方案不同，提示同一基因型内存在表型异质性。
### 3.3 跨NMJ类别基因谱
共检出17个CMS相关基因的双等位变异，突触后CMS最为常见（55.6%，20/36）。COLQ和CHRNE各占13.9%（5/36），CHAT占11.1%（4/36）。17例携带双等位致病/可能致病（P/LP）变异，11例携带一个P/LP变异和一个VUS，8例携带双等位VUS。VUS在一般人群中频率极低，平均总等位基因频率为2.1×10
-5。
#### 3.3.1 突触前CMS
CHAT变异4例中，3例（P1-P3）出现感染相关呼吸恶化，尽管立即使用吡啶斯的明仍死于呼吸衰竭或家属放弃治疗；P4无呼吸暂停，药物起效后预后良好。CHAT-CMS患者呼吸机使用率（75.0% vs 18.8%，p=0.041）和早期死亡率（75.0% vs 3.1%，p=0.002）显著高于非CHAT患者。
#### 3.3.2 突触CMS
COLQ变异5例均于出生时出现全身无力，其中2例发生脊柱侧凸，经沙丁胺醇和康复治疗后运动功能改善，无需手术干预。
#### 3.3.3 突触后CMS
CHRNE变异5例中，4例为快速通道综合征（FCS）并接受吡啶斯的明，1例为慢通道综合征（SCS）并接受沙丁胺醇；FCS患者MG-ADL评分均改善，SCS患者治疗3个月后保持稳定。LRP4变异患者（P15）携带双等位VUS，但表型、RNS阳性及遗传模式支持NMJ功能障碍，尝试沙丁胺醇治疗但依从性有限。DOK7变异3例中，P16有眼外肌无力和RNS阳性，早期使用沙丁胺醇；P17虽肢体无力和家族史阳性，但RNS阴性，计划行肌肉活检进一步明确。
#### 3.3.4 糖基化相关CMS
6例涉及GFPT1（3例）、GMPPB（2例）和DPAGT1（1例），其中5例表现为孤立性肢带型无力，1例（P35）同时有眼外肌受累；P35和P36为同胞且均有脊柱侧凸。
### 3.4 辅助检查
21例完成RNS，16例（76.2%）显示低频刺激CMAP递减≥10%。在8例双等位VUS患者中，4例完成RNS且均呈阳性；另3例经治疗试验后MG-ADL评分改善，为NMJ受累提供了支持性证据。所有患者血清肌酸激酶（CK）水平均在正常范围，仅P31（GMPPB）反复升高至1037–21,000 U/L，肌肉活检仅见非特异性肌病改变。
### 3.5 呼吸机使用
9例患者需要呼吸机支持，其中3例CHAT和1例CHRNA1变异患者早期死亡，其余5例成功脱离呼吸机。7例经历困难撤机需要反复插管。CHAT-CMS呼吸机使用率显著高于非CHAT组（p=0.041），提示CHAT相关疾病是早期呼吸衰竭的高危基因型。
### 3.6 治疗和结局
28例为确诊CMS，6例为很可能CMS，2例为可疑CMS。17例接受吡啶斯的明，10例接受沙丁胺醇，2例联合治疗。随访期间，中位MG-ADL评分从基线5分（IQR 3.25–7.75）改善至末次随访3分（IQR 2–4），差异有统计学意义（p<0.001）。整体上，多数患者功能改善，但4例死亡，3例失访。
讨论部分指出，儿童CMS存在显著遗传异质性和VUS相关不确定性，整合表型、电生理和基因组学证据可提高诊断置信度并指导机制导向治疗。RNS虽在幼儿中敏感性有限，但可为VUS提供功能性支撑。CHAT-CMS被确认为高危基因型，需要早期识别、预防性感染管理和密切呼吸监测。研究局限性包括单中心小样本、部分患者无法完成电生理检查、VUS缺乏功能验证以及随访时间有限。
结论：对于表现为喂养或呼吸困难、肌张力低下伴运动发育迟缓以及感染诱发恶化的新生儿和婴儿，CMS应作为重要的鉴别诊断。基于整合表型-电生理-基因组学方法的个体化治疗对于高危基因型（如CHAT）至关重要，可促进早期诊断、精准管理和改善预后。
