摘要
背景
世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类第 6 版将双相性癌（amphicrine-like carcinomas, ALCs）与混合性神经内分泌 - 非神经内分泌肿瘤（MiNENs）区分开来。含有紧密混合且未分离的神经内分泌成分且占肿瘤比例 >30% 的腺泡细胞癌（ACCs）被归类为双相性腺泡细胞癌（AL-ACCs）。我们描绘了胰腺 ACCs 和 AL-ACCs 的基因组图谱，以验证目前的分类并确定治疗靶点。
方法
在 2,151 例接受 OncoPanel AMC v4.3 或 v4.5 靶向下一代测序（基于 DNA 的杂交捕获，靶向 323 个基因（v4.3）或 343 个基因（v4.5））的胰腺活检和切除病例中，识别出 8 例 ACCs、7 例原本根据 WHO 分类方案第 5 版诊断为 MiNENs 的 AL-ACCs 以及 4 例神经内分泌肿瘤（NETs），诊断时间为 2020 年至 2026 年。
结果
在 87.5% (7/8) 的 ACCs 和 29% 的 AL-ACCs 中鉴定出同源重组缺陷（HRD）相关突变，涉及 BRCA1/2、ATM 和 FANCD2。一例 ACC 存在 ATRX 无义突变。AL-ACCs 的分子分析显示出基因组异质性；其中两例表现出“真正混合”特征，伴有谱系特异性驱动因子共存：MEN1 缺失和剪接位点突变（与神经内分泌相关），APC、SMAD4 和 CTNNB1 突变（与外分泌相关）。另外两例表现出“类 ACC"特征，包括错义 BRCA1 突变和无义 TP53 突变以及位于 1q 染色体的 MDM4 和 AKT3 扩增，尽管它们具有神经内分泌分化。
结论
胰腺 ACCs 常携带 HRD 相关突变，提示 PARP 抑制剂治疗具有潜力。AL-ACCs 包括分子异质性群体，包括真正混合型和类 ACC 型模式。需要更大规模的研究阐明真正混合型 AL-ACCs 与具有单谱系突变的 AL-ACCs 之间的分子区别，以完善其分类。
图形摘要
胰腺腺泡细胞癌（ACCs）经常携带同源重组缺陷（HRD）相关突变（87.5%），突显了 PARP 抑制剂治疗的潜力。双相性腺泡细胞癌（AL-ACCs）显示出分子异质性，包括真正混合型和类 ACC 特征。
利益冲突
S.M.H. 是 AMC Sciences 的科学顾问。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可从通讯作者处合理索取。
