《British Journal of Cancer》：PD-L1 expression and survival in unresectable/recurrent gastric cancer treated by 1st-line treatment without immune checkpoint inhibitors: JCOG1013A1
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背景：对于接受不含免疫检查点抑制剂（ICI）的一线化疗的不可切除/复发性胃癌患者，PD-L1表达的预后意义仍不明确。III期试验JCOG1013显示，多西他赛/顺铂/S-1与顺铂/S-1相比，未带来总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）获益。这项JCOG10
背景：对于接受不含免疫检查点抑制剂（ICI）的一线化疗的不可切除/复发性胃癌患者，PD-L1表达的预后意义仍不明确。III期试验JCOG1013显示，多西他赛/顺铂/S-1与顺铂/S-1相比，未带来总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）获益。这项JCOG1013的辅助分析评估了PD-L1表达的预后价值。
方法：使用Dako 28-8 pharmDx检测法评估治疗前肿瘤标本中的PD-L1表达。计算联合阳性分数（CPS）和肿瘤比例评分（TPS）。PD-L1阳性定义为CPS≥5或TPS≥1%。对OS和PFS进行单变量和多变量分析。
结果：在JCOG1013入组的741例患者中，纳入540例。单变量分析中，CPS≥5或TPS≥1%均与OS或PFS无显著相关性。多变量分析中，CPS≥5与OS（HR 0.86，95% CI 0.71–1.04；p=0.127）或PFS（HR 0.92，95% CI 0.77–1.11；p=0.392）无显著相关性；然而，TPS≥1%与更长的OS（HR 0.78，95% CI 0.62–0.97；p=0.028）和PFS（HR 0.76，95% CI 0.62–0.94；p=0.012）显著相关。
结论：在接受单纯化疗的不可切除/复发性胃癌患者中，TPS≥1%是生存的独立有利预后因素。
临床试验注册：UMIN000007652
论文解读
胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，在东亚地区尤为突出。对于不可切除或复发性HER2阴性胃癌，含铂类和氟尿嘧啶类的双药化疗长期是标准一线治疗方案。然而，靶向程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1（PD-1/PD-L1）轴的免疫检查点抑制剂（ICI）联合双药化疗已显示出生存获益，重塑了一线治疗格局。PD-L1表达状态（以联合阳性分数[CPS]或肿瘤比例评分[TPS]评估）被认为是PD-1抑制剂疗效的预测标志物。尽管已有研究探讨PD-L1表达与胃癌预后的关系，但结果并不一致，主要原因是研究人群异质性大（如纳入I–III期患者）、PD-L1评估方法不同（包括抗体克隆、评分系统、截断值差异）以及病理医师间的观察者间变异。更重要的是，专门针对接受一线化疗（不含ICI）的不可切除/复发性胃癌患者，探讨PD-L1表达状态与临床结局关联的研究十分匮乏。因此，研究人员利用随机III期试验JCOG1013的数据开展了这项辅助分析，旨在阐明PD-L1表达状态在该类患者中的预后影响。
研究人员从JCOG1013试验中获取了741例化疗初治、HER2阴性或HER2状态未知的不可切除/复发性胃癌患者数据，其中540例具有可评估的PD-L1表达结果。研究采用Dako 28-8 pharmDx检测法对治疗前内镜活检标本进行PD-L1免疫组化染色，由两名经验丰富的胃肠道病理医师盲法独立评估CPS和TPS。CPS定义为PD-L1阳性细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）除以存活肿瘤细胞总数乘以100，TPS定义为PD-L1阳性肿瘤细胞占存活肿瘤细胞总数的百分比。预设阳性截断值为CPS≥5（基于CheckMate-649试验）和TPS≥1%（基于ATTRACTION-4试验）。统计分析包括Kaplan–Meier生存曲线、Cox比例风险模型、多变量分析以及敏感性分析（采用替代协变量集和逆概率治疗加权[IPTW]）。
患者特征：550例患者具有可供评估肿瘤切片的标本，其中540例成功评估PD-L1表达。结果显示，CPS<5者350例（65%），CPS≥5者190例（35%）；TPS<1%者416例（77%），TPS≥1%者124例（23%）。与CPS<5组相比，CPS≥5组中ECOG体力状态（ECOG-PS）为1、不可切除疾病以及具有可测量病灶的患者比例更高。与TPS<1%组相比，TPS≥1%组中无肺转移和弥漫型组织学类型的患者比例更高。为评估肿瘤组织可用性可能带来的选择偏倚，研究人员比较了纳入与排除PD-L1分析的患者基线特征，发现两组大部分特征相似，但纳入者中不可切除疾病、ECOG-PS 1、转移灶≥2个及HER2状态未评估的比例更高。
根据一线化疗类型的治疗结局：中位随访时间为42.8个月。顺铂/S-1（CS）组和多西他赛/顺铂/S-1（DCS）组的中位OS分别为15.3个月和14.3个月，中位PFS分别为6.2个月和7.4个月。无论CPS或TPS表达状态如何，DCS与CS组的OS均相似；在各PD-L1亚组中，DCS相对于CS的HR均无统计学显著性，PFS也呈现类似趋势。
根据PD-L1表达的总体生存期（OS）：CPS≥5组与CPS<5组的中位OS无显著差异（14.6个月 vs 15.3个月；HR 0.99，95% CI 0.82–1.20；p=0.955）。TPS≥1%组与TPS<1%组的中位OS也无显著差异（15.5个月 vs 14.6个月；HR 0.87，95% CI 0.70–1.08；p=0.210），但Kaplan–Meier曲线在3年后出现分离。
根据PD-L1表达的无进展生存期（PFS）：CPS≥5组与CPS<5组的中位PFS无显著差异（6.4个月 vs 7.1个月；HR 1.05，95% CI 0.88–1.26；p=0.574）。TPS≥1%组与TPS<1%组的中位PFS同样无显著差异（7.2个月 vs 7.0个月；HR 0.88，95% CI 0.71–1.08；p=0.222）。
OS和PFS的多变量分析：多变量分析显示，CPS≥5不是OS（HR 0.86，95% CI 0.71–1.04；p=0.127）或PFS（HR 0.92，95% CI 0.77–1.11；p=0.392）的独立预后因素。该模型中，ECOG-PS 1、转移灶≥2个和弥漫型组织学与较短的OS和PFS显著相关；可测量病灶与较短PFS相关，不可切除疾病与较短OS相关。相反，TPS≥1%是OS（HR 0.78，95% CI 0.62–0.97；p=0.028）和PFS（HR 0.76，95% CI 0.62–0.94；p=0.012）的独立有利预后因素。临床变量中，不可切除疾病、ECOG-PS 1、转移灶≥2个和弥漫型组织学与较差的OS和PFS显著相关。
敏感性分析：使用替代协变量集和IPTW调整后，结果与主多变量分析一致。TPS≥1%在各项敏感性分析中均与更长的OS和PFS相关，OS的HR范围为0.76–0.80，PFS的HR范围为0.76–0.77。IPTW调整后，协变量的标准化均数差减小，倾向评分分布在各TPS组间有重叠。
讨论部分指出，这是首个利用随机III期试验数据、专门针对接受不含ICI的一线化疗的不可切除/复发性胃癌患者探索PD-L1表达与临床结局关联的研究。本研究中CPS≥5的患病率（35%）低于CheckMate-649试验中约60%的水平，但处于其他研究报告的20%–52%范围内；TPS≥1%的患病率（23%）与既往报告的16%–27%一致。CPS的变异度大于TPS，可能源于观察者间差异。最重要的发现是TPS≥1%为独立有利预后因素。机制上，肿瘤细胞PD-L1可通过增加抗原特异性T细胞凋亡抑制抗肿瘤T细胞反应，而细胞毒化疗可能削弱PD-1/PD-L1的抑制作用，从而增强抗肿瘤免疫；TPS≥1%组生存曲线末端的平台期提示化疗可能在一部分患者中诱导持久的抗肿瘤免疫应答。相比之下，CPS包含肿瘤细胞和免疫细胞，其反映的免疫抑制微环境可能不被化疗逆转，因此CPS与单纯化疗疗效的关系不如TPS直接。研究还发现，无论PD-L1表达状态如何，在顺铂/S-1基础上加用多西他赛均未带来生存获益。研究优势在于使用了大样本随机对照试验数据，且化疗方案中不含ICI。局限性包括：该分析并非JCOG1013预设的主要终点，统计效能可能受限；仅纳入符合JCOG1013入组标准的患者；组织标本来自原发灶内镜活检，而PD-L1表达存在空间异质性；缺乏后续ICI治疗信息，但研究开展于ICI广泛应用之前，后续暴露可能有限；TPS目前尚未用于指导治疗选择，本结果仅为假设生成性质。
研究结论：总之，本研究结果表明，在接受不含ICI的一线化疗的不可切除或复发性胃癌患者中，TPS阳性与更长的OS和PFS相关。鉴于该主题证据有限，需要进一步研究来确定PD-L1表达是否可作为该人群的预后标志物。此外，无论PD-L1表达状态如何，在顺铂/S-1基础上加用多西他赛均未带来生存获益。
