SIRT1介导的LysRS去乙酰化经PGC-1β驱动脂肪酸氧化促进结直肠癌进展

《Cell Death & Disease》：SIRT1-mediated deacetylation of Lysyl-tRNA synthetase reprograms lipid metabolism to promote colorectal tumorigenesis

　　

摘要

氨酰-tRNA合成酶（AARSs）长期以来因其参与蛋白质合成的经典功能而被认可，即催化氨基酸连接到其对应的tRNA上。然而，越来越多的证据表明，许多AARSs在各种生理和病理条件下还发挥非经典功能。尽管如此，AARSs在肿瘤发生中的具体作用仍然知之甚少。在本研究中，我们证明氨酰-tRNA合成酶家族的关键成员赖氨酰-tRNA合成酶（LysRS）在结直肠癌（CRC）中显著高表达，并与不良预后相关。在机制上，LysRS在K175和K249位发生可逆乙酰化，这调控了它的泛素化和稳定性。具体而言，PCAF介导的乙酰化促进LysRS的泛素化和降解，而SIRT1介导的去乙酰化——尤其是在葡萄糖饥饿条件下——增强了LysRS的稳定性并增加其核内蓄积。在细胞核内，LysRS与转录辅激活因子PGC-1β发生物理相互作用，驱动脂肪酸氧化（FAO）相关基因的表达，包括MCAD、LCAD和CPT1A，从而使代谢适应营养应激。在功能上，一种去乙酰化模拟的LysRS突变体（2KR）增强了FAO活性，抑制了脂滴蓄积，并在体内加速了肿瘤生长。重要的是，在异种移植模型中，FAO的药理学阻断基本消除了2KR突变体的促肿瘤效应。总之，我们的发现揭示了一条此前未被认知的SIRT1–LysRS–PGC-1β轴，该轴通过代谢重编程驱动CRC进展，并突出了LysRS乙酰化作为CRC潜在预后生物标志物和治疗靶点的价值。