HDAC4通过抑制AKI–CKD进展过程中的Foxo3a-GPX4轴，引发铁死亡（ferroptosis）和纤维化（fibrosis）

《Cell Death & Disease》：HDAC4 drives ferroptosis and fibrosis by inhibiting Foxo3a-GPX4 axis during AKI–CKD progression

　　

摘要

组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）既能修饰组蛋白也能修饰非组蛋白，但其在急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）转化过程中的作用仍不明确。在本研究中，我们利用高选择性HDAC4抑制剂Tasquinimod以及条件性肾小管HDAC4敲除小鼠，探讨了HDAC4在缺血再灌注（IR）诱导的AKI向CKD进展中的作用机制。研究发现，小鼠急性及慢性IR损伤后以及人类AKI和CKD患者的肾组织中HDAC4表达均上调，且这种上调与持续的铁死亡（ferroptosis）过程相关。通过药物抑制或敲除肾小管中的HDAC4，可以抑制铁死亡、减轻肾小管损伤并减少纤维化。其机制在于HDAC4通过调节Foxo3a在细胞核与细胞质间的分布来促进铁死亡：它增强Foxo3a的磷酸化作用，直接与细胞质中的Foxo3a结合并诱导其去乙酰化，从而将Foxo3a滞留在细胞质中并降低Gpx4的转录活性。相反，抑制或敲除HDAC4可恢复Foxo3a在细胞核中的定位，上调GPX4的表达并减少脂质过氧化。利用铁死亡特异性抑制剂Fer-1进行的实验进一步证实，铁死亡是HDAC4介导的肾损伤和纤维化的关键下游效应。这些发现表明HDAC4是连接IR损伤与铁死亡及纤维化进程的关键介质，提示针对HDAC4-Foxo3a轴可能为预防AKI向CKD的转化提供新的治疗策略。