衰弱个体的DNA损伤反应与循环游离DNA甲基化特征：揭示潜在发病机制及小肠为cfDNA来源组织

《Cell Death & Disease》：Elevated baseline DNA damage and hypomethylated circulating free DNA distinguish frailty from healthy aging

　　

摘要

衰老是多种疾病的主要风险因素，包括神经退行性疾病和癌症，其中 DNA 损伤积累是主要驱动因素之一。衰弱是一种严重的衰老形式，影响许多老年人，其特征是多个身体系统功能障碍，导致脆弱性增加和晚年残疾。然而，区分衰弱与健康衰老的致病机制仍不清楚。在此，我们比较了衰弱个体与健康年轻和老年对照组的皮肤成纤维细胞 DNA 损伤反应 (DDR) 以及血液中的循环游离 DNA (cfDNA) 水平。为了推断衰弱的分子指纹，我们还测序了甲基化 cfDNA，以识别潜在的组织特异性功能障碍。衰弱受试者表现出显著较高的 DNA 损伤基线水平，基础条件下成纤维细胞中 γH2AX 和 53BP1 灶增多即为证据。然而，在辐照后，衰弱组与年龄匹配对照组之间未观察到 DDR 能力显著差异。衰弱个体中升高的 cfDNA 水平与较高的 TNF-α 水平相关，表明 cfDNA、炎症和衰弱之间存在联系。cfDNA 甲基化分析显示存在大量低甲基化片段，并确定了差异甲基化区域的独特指纹，区分了衰弱受试者与年龄匹配对照组。此外，去卷积分析确定小肠是潜在的 cfDNA 来源组织，暗示该解剖部位在衰弱发病生物学中的作用。我们的发现为理解衰弱及其与衰老相关疾病的联系提供了分子基础，并为生物标志物开发和靶向干预开辟了途径。