HMGCS2介导的生酮作用通过表观遗传抑制上皮铁死亡保护肠黏膜屏障

《Cell Death & Disease》：HMGCS2-mediated ketogenesis maintains intestinal barrier in inflammatory bowel disease by inhibiting ferroptosis

　　

摘要

完全黏膜愈合是炎症性肠病（IBD）的关键治疗目标。虽然已知铁死亡介导的上皮细胞死亡会损害黏膜屏障——黏膜愈合的基础，但在IBD发病过程中驱动这一过程的精确机制仍有待阐明。在本研究中，我们发现线粒体代谢酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶-2（HMGCS2）的表达在IBD患者的炎症肠组织和结肠炎小鼠中均下调。肠上皮特异性Hmgcs2基因敲除（Hmgcs2^INT-KO）加速了结肠炎进展并破坏黏膜屏障。Hmgcs2^INT-KO小鼠表现出特征性的铁死亡相关线粒体改变，且脂质活性氧和铁含量升高。酮酯（KE）作为HMGCS2产物β-羟丁酸（BHB）的补充，可逆转Hmgcs2缺失对结肠炎中上皮铁死亡和黏膜屏障的影响。在机制上，HMGCS2作为代谢调节因子，通过组蛋白H3赖氨酸9 β-羟丁酰化（H3K9bhb）上调蛋白激酶Cε（PKC-ε）的表达。这一表观遗传事件触发PKC-ε/YAP/TFRC轴，从而抑制铁死亡并保护黏膜屏障。因此，HMGCS2介导的生酮作用通过表观遗传方式抑制上皮铁死亡来保护肠黏膜屏障，突出了HMGCS2作为IBD治疗靶点的潜力。