《Aging Cell》：Midlife Growth Hormone Receptor Ablation Extends Healthy Lifespan and Induces Sex-Specific Hepatic Transcriptional Changes at Single-Cell Resolution
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抑制生长激素（GH）信号传导已知可有效延长哺乳动物寿命，然而多数模型依赖于GH/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴的先天中断。该通路在生命后期进行调控是否仍会影响衰老及其潜在细胞机制尚不完全清楚。为此，研究人员在小鼠12月龄时利用他莫昔芬诱导模型敲除生长激素
抑制生长激素（GH）信号传导已知可有效延长哺乳动物寿命，然而多数模型依赖于GH/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴的先天中断。该通路在生命后期进行调控是否仍会影响衰老及其潜在细胞机制尚不完全清楚。为此，研究人员在小鼠12月龄时利用他莫昔芬诱导模型敲除生长激素受体（Ghr）基因（12mGHRKO）。中年期Ghr中断产生了预期的GH抵抗内分泌特征，包括循环IGF-1降低和GH水平升高。重要的是，两性寿命均显著延长，且对躯体生长无主要影响。尽管雄性12mGHRKO小鼠脂肪量增多，但其胰岛素敏感性改善，且免受年龄相关的神经肌肉性能及骨小梁微结构退化的影响。肝组织单细胞核RNA测序（snRNA-seq）发现两性B细胞减少，以及二态性转录重塑，包括雄性肝细胞向雌性化基因表达偏移，表现为雄性偏向基因表达减少、雌性偏向转录程序增加，与脉冲式GH-STAT5信号受损一致。综上，这些发现表明中年启动的GH信号抑制足以重塑肝脏转录程序并促进健康长寿，支持GH/IGF-1轴作为老年治疗干预的有前景靶点。
研究背景与立项依据
生长激素（GH）通过刺激躯体生长、促进肝脏及外周胰岛素样生长因子-1（IGF-1）产生，并以组织特异性方式发挥合成与分解代谢作用。GH信号增强与衰老相关合并症有关，而先天或早年抑制GH/IGF-1轴（如Ames、Snell矮鼠及胚系GHR敲除鼠）可显著延长寿命并改善健康跨度（healthspan）。然而，临床相关干预需在成年后、生长发育完成后启动，生命后期（如中年）抑制GH信号是否仍具获益尚不明确。为此，研究人员构建12月龄他莫昔芬诱导全身性Ghr敲除小鼠（12mGHRKO，相当于人类约40岁），评估中年干预对寿命、代谢与功能健康及肝脏单细胞转录架构的影响。该研究发表于《Aging Cell》，为GH靶向老年治疗提供了时序窗口与机制证据。
主要技术方法
研究使用ROSA26-CreERT2介导的他莫昔芬诱导Ghr敲除小鼠，12月龄给药诱导；设寿命队列（自然死亡随访）与表型队列（19及23月龄处死）。内分泌检测采用血清GH、IGF-1酶联免疫吸附试验（ELISA）；代谢与功能评估包括核磁共振体成分、葡萄糖耐量试验（GTT）、胰岛素耐量试验（ITT）、转棒（rotarod）与抓力测试、小鼠虚弱指数、腰椎微计算机断层扫描（μCT）；肝脏机制层面采用19月龄单细胞核RNA测序（snRNA-seq，10× Genomics平台）联合Seurat聚类与差异表达及通路富集分析；终点病理由盲法组织学评分。
研究结果
2.1 中年降低GH作用延长双性寿命且不影响生长
寿命队列Kaplan–Meier显示雄性（p=0.0085）与雌性（p=0.0264）12mGHRKO中位寿命分别延长约7%与8%，雌鼠最长寿命延长12%；雄性主要体现在中位而非最大寿命延伸。血清学确认GH抵抗（IGF-1降、GH升）。躯体长度晚期略减，体重雄性降低，证明中年干预不破坏发育期生长。
2.2 中年雄性GH抑制改善胰岛素敏感性伴肥胖
12mGHRKO双性脂肪百分比升高、瘦体百分比降低，但仅雄性在19及23月龄ITT中胰岛素敏感性显著改善，空腹血糖、胰岛素、C肽降低，呈现“健康肥胖”表型，炎症因子仅resistin在雄鼠轻度升高。
2.3 中年雄性神经肌肉衰退减缓
转棒与抓力（归一化瘦体质量）显示雄鼠运动协调与肌力随龄下降减缓，雌鼠无显著变化；虚弱指数无组间差异。
2.4 雄鼠椎骨小梁微结构得以保留
19月龄腰椎μCT示雄鼠骨小梁数（Tb.N）增、分离度（Tb.Sp）减、骨密度（BMD）升，雌鼠基本维持，提示GH中断减轻雄性骨骼老化。
2.5 中年GHR中断重塑肝细胞状态并抑制经典GH响应程序
肝脏snRNA-seq鉴定七类肝细胞亚群；12mGHRKO雄鼠肝细胞从雄性控制簇（HC-1/2）重分布至敲除相关簇（HC-4/5），雌鼠变化较温和。双性肝B细胞比例约减半。特征图显示SOCS2（Socs2）与Igf1在敲除肝细胞表达下降，证实肝GH-JAK2-STAT5通路抑制。
2.6 性别特异性转录重塑与雄鼠肝细胞部分雌性化
雄鼠12mGHRKO肝细胞（HC-4）广幅重编程：雄性偏向/GH响应基因（Igf1、Cyp2d9、Cyp2c54等）下调，雌性偏向磺基转移酶（Sult2a1/2/3）、Angptl8、Saa1等上调，脂质与异源代谢通路下调；雌鼠（HC-6）仅温和下调Cyp3a16等异源代谢基因。结果证实质脉冲式GH缺失使雄鼠肝脏向雌性化转录架构偏移。
讨论与结论翻译
讨论指出，中年（而非先天）启动GHR中断仍双性延寿且不扰生长，肝脏单细胞层面B细胞减少与肝细胞二态重塑（含雄鼠部分雌性化）构成系统获益的部分机制；雌鼠寿命获益明显但所测功能指标提升有限，反映性别特异生理基线差异。与胚系模型比，延寿幅度更温和且无肿瘤发生率下降，提示干预窗口决定可塑性边界。中年GH抑制在雄性带来代谢-肌骨-神经肌肉协同保护，在雌性主要转化为生存获益。研究支持成年期药理抑制GH信号（如GHR拮抗剂，已获批用于肢端肥大症）可作为促健康老龄化的转化策略。
结论：中年期抑制GH信号足以双性延寿，并在雄性选择性改善代谢与功能健康；该干预无需发育期GH抑制，肝脏代谢/内分泌转录网络重塑是核心机制之一；GH/IGF-1轴是具临床时序可行性的老年治疗靶点。
