评估 NFPp10a/NF5310 胶质母细胞瘤模型作为肿瘤微环境靶向治疗筛选的忠实模拟体

《Communications Biology》：Evaluating the NFPp10a/NF5310 glioblastoma model as a faithful avatar for screening tumour microenvironment–targeted therapies

　　尽管新型靶向药物筛选在临床前研究中取得了积极成果，但大多数后续胶质母细胞瘤临床试验未能达到其主要终点。这一转化差距部分归因于现有模型无法准确重现人类胶质母细胞瘤肿瘤微环境，因而难以准确预测患者的治疗反应。在此，我们研究了NFPp10a/NF5310同源小鼠模型（间质型胶质母细胞瘤），以评估其在评价肿瘤微环境靶向药物方面的转化相关性。年轻和衰老C57BL/6小鼠接受原位NFPp10a/NF5310-Luc2肿瘤移植后，接受了替莫唑胺、肿瘤切除、抗PD1检查点阻断和/或瑞戈非尼治疗。采用小鼠微环境细胞群计数法和多重免疫组织化学（多重抗体原位标签沉积）评估肿瘤微环境组成。为评估转化相关性和保守的人类反应模式，通过进一步的MILAN分析和研究公开可用的免疫检查点抑制剂临床试验数据，将免疫细胞组成和基因表达变化与原发性人类间质型胶质母细胞瘤肿瘤进行直接比较。NFPp10a/NF5310-Luc2肿瘤荷瘤小鼠对单药治疗和新辅助抗PD1治疗表现出抗性，对瑞戈非尼治疗的反应也有限。mMCP分析显示，抗PD1和瑞戈非尼治疗后CD8+ T细胞、B细胞和单核细胞适度增加。MILAN分析进一步表明抗PD1治疗后细胞毒性T细胞增加。与未治疗的初级胶质母细胞瘤和免疫检查点抑制剂治疗的人类胶质母细胞瘤比较表明具有相似的耗竭性CD8+ T细胞表型，提示NFPp10a/NF5310肿瘤微环境反映了间质型胶质母细胞瘤的T细胞区室。总体而言，NFPp10a/NF5310模型重现了人类胶质母细胞瘤中观察到的肿瘤微环境架构和治疗抵抗模式，支持其在评价选择性肿瘤微环境靶向疗法中的应用。