《Cancer Science》：A CECT-Based 2PI System as a Novel Noninvasive Prognostic Tool for Hepatocellular Carcinoma: A Dual-Validation Study
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本研究旨在开发并验证整合临床参数与2PI系统（病理与预后信息影像系统，Pathology and Prognosis-Informed Imaging System）的机器学习（ML）模型，用于预测肝细胞癌（HCC）术后复发风险。这项多中心回顾性研究纳入了49
本研究旨在开发并验证整合临床参数与2PI系统（病理与预后信息影像系统，Pathology and Prognosis-Informed Imaging System）的机器学习（ML）模型，用于预测肝细胞癌（HCC）术后复发风险。这项多中心回顾性研究纳入了496例孤立性HCC（≤5 cm）患者。来自主要中心的手术切除（SR）患者构成训练集；来自同一中心的射频消融（RFA）患者构成内部测试集；来自其他中心的SR患者构成外部测试集。在训练集中，多变量逻辑回归识别出七项与病理标志物相关的影像特征，比值比以exp(β)计算。采用Kendall tau-b系数表示病理与复发风险之间的关联强度。基于这些系数构建了双信息通路2PI系统，并评估了整合临床参数与2PI系统的ML模型的性能。共纳入496例患者（平均年龄58±10岁，其中男性376例）。使用2PI系统阈值≥19将患者分为高风险组和低风险组。整合临床参数与2PI系统的随机生存森林（RSF）模型在所有数据集中均表现出良好的预测性能（训练集：C-index 0.76 [95% CI: 0.72–0.80]；内部测试集：C-index 0.69 [95% CI: 0.63–0.75]；外部测试集：C-index 0.68 [95% CI: 0.57–0.79]）。2PI系统采用联合加权策略构建了一个简洁的影像评分系统，增强了对孤立性HCC术后复发风险的预测能力，并在SR和RFA队列中初步展示了泛化性。
原发性肝癌是全球第三大癌症相关死亡原因，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）占75%–85%，5年生存率仅约22%。对于孤立性HCC患者，尤其伴有晚期慢性肝病（advanced chronic liver disease, ACLD）但肝功能保留（Child-Pugh A或B级）的早期肿瘤患者，选择最佳干预策略仍具挑战。微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）、粗梁-巨块（macrotrabecular-massive, MTM）亚型及肝硬化是公认的复发危险因素，但病理取样具有侵入性，患者依从性差。影像学可无创反映肿瘤形态及微环境，但现有模型多仅关注肿瘤本身而忽略肝脏背景。因此，研究人员旨在开发一种整合临床参数与2PI系统（Pathology and Prognosis-Informed Imaging System，病理与预后信息影像系统）的机器学习（machine learning, ML）模型，以无创预测HCC术后复发风险。该研究发表于《Cancer Science》。
研究人员开展了一项多中心回顾性研究，共纳入496例孤立性HCC（≤5 cm）患者，来自三个三级医疗中心。训练集为来自主要中心的317例手术切除（surgical resection, SR）患者；内部测试集为同一中心132例射频消融（radiofrequency ablation, RFA）患者；外部测试集为其他中心47例SR患者。主要技术方法包括：在训练集中采用多变量逻辑回归识别与高危病理特征（MVI、MTM、肝硬化）相关的七项影像特征，以exp(β)作为影像-病理关联权重；采用Kendall tau-b系数量化各病理特征与复发风险的关联强度，据此构建2PI系统；随后，基于临床变量及联合变量，采用Cox回归、决策树（decision tree, DT）、随机生存森林（random survival forest, RSF）和极端梯度提升（extreme gradient boosting, XGBoost）四种算法建立预后模型，并以一致性指数（concordance index, C-index）、时间依赖性受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估性能，以SHapley Additive exPlanations（SHAP）分析解释模型。
研究结果如下：
**3.1 研究队列的基线特征**：共496例患者纳入分析，平均年龄58±10岁，其中376例为男性。中位随访20个月，235例（47%）发生复发。
**3.2 2PI系统的构建**：Kaplan-Meier分析证实MVI、MTM和肝硬化是预后的关键决定因素。多变量逻辑回归识别出七个影像特征（A1非光滑边缘、A2不完整“包膜”、A3瘤内动脉、A4冠状强化、A5 LR-M分类、A6门静脉主干直径、A7侧支循环）与病理特征相关。通过将Kendall tau-b系数与exp(β)相乘并求和缩放，得到各特征得分（A1=11分，A2=7分，A3=3分，A4=5分，A5=2分，A6=2分，A7=5分）。敏感性分析表明联合加权策略优于单一系数方法。
**3.3 基于2PI系统的预后风险分层**：采用最大化选择秩统计确定最佳截断值为19，总分≥19为高风险，<19为低风险。在三个数据集中，高风险组患者的无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）均显著较差（p<0.001）。高、低风险组间基因表达谱和免疫微环境特征存在显著差异。
**3.4 单变量和多变量Cox回归分析**：单变量分析中五个变量与复发相关；多变量分析保留ALT、ALP、AFP和肿瘤大小作为临床模型预测因子。联合模型中2PI系统（HR 1.05，95%CI 1.03–1.08）、ALP（HR 1.01，95%CI 1.00–1.01）和AFP（HR 1.54，95%CI 1.07–2.22）为独立预测因子。
**3.5 HCC预后模型的构建**：基于Cox、DT、RSF和XGBoost建立了八种预后模型，最终选择RSF联合模型。
**3.6 2PI系统的增量预测价值**：DeLong检验显示，与仅临床模型相比，联合模型在内部测试集（C-index 0.69 vs. 0.59，p<0.010）和外部测试集（0.68 vs. 0.53，p<0.010）中C-index显著更高，在训练集中也更高（0.76 vs. 0.73，p=0.060）。
**3.7 与基于放射组学模型的比较**：放射组学-临床联合Cox模型在训练集中C-index为0.708，但在外部测试集中性能明显下降，且Kaplan-Meier分析无法有效分层风险；而基于2PI的联合模型在外部测试集中保持了较高的区分度（1、2、3年AUC分别为0.73、0.65、0.77）并显著分层。
**3.8 模型性能与可解释性分析**：RSF模型在各数据集中展现了良好的时间依赖性AUC。DCA证实联合模型在合理阈值概率范围内具有更好的净临床获益。SHAP分析显示2PI系统对模型预测贡献最大，并通过代表性病例直观展示了临床实用性。
讨论部分指出，2PI系统通过差异化权重整合影像、病理及预后信息，能够有效将患者分为高低风险组。与单纯临床模型相比，联合模型预测性能更好，并在RFA和SR队列中均显示出初步预测能力。肿瘤进展受肿瘤亚型（如MTM）、MVI及门静脉高压（portal hypertension, PHT）等影响，本研究纳入瘤内、瘤周及门静脉形态特征，以反映潜在病理生理机制。研究局限性包括C-index中等（0.68–0.76）、外部测试集样本量较小（n=47）、RFA患者缺乏病理金标准、随访时间相对较短等。研究结论为：基于2PI的RSF模型具有良好的可用性和可解释性，整合到常规临床诊断中，可作为HCC风险分层的无创影像生物标志物和实用的术前预后工具。
