钠摄入与骨质疏松风险：来自NHANES和孟德尔随机化分析的证据

《Food Science & Nutrition》：Sodium Intake and Osteoporosis Risk: Evidence From NHANES and Mendelian Randomization Analysis

　　

骨质疏松症仍然是全球范围内的重大公共卫生挑战，尤其是对老年人而言。膳食钠摄入被认为是一个与骨密度（BMD）和骨质疏松风险相关的潜在可改变因素，但现有研究结果不一致，且大规模证据有限。本研究结合美国国家健康与营养调查（NHANES）的横断面分析和孟德尔随机化（MR）研究，探讨钠摄入与骨质疏松之间的关联及潜在因果关系。利用2005–2010、2013–2014和2017–2018周期（n=3350）的NHANES数据，研究人员采用加权多元逻辑回归评估钠摄入与骨质疏松风险之间的关联。利用钠代谢相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量，进行了两样本孟德尔随机化（MR）分析。MR估计采用逆方差加权（IVW）、MR-Egger回归和加权中位数方法，并通过多效性检验和留一法敏感性分析评估稳健性。横断面分析显示，两天平均膳食钠摄入量每增加1 mg/day，骨质疏松的几率约降低0.011%（比值比[OR]=0.99989，95%置信区间[CI]：0.99979–1.0000）。与最低四分位数组（Q1）相比，Q3组（OR=0.48，95% CI：0.30–0.78，p=0.004）和Q4组（OR=0.51，95% CI：0.28–0.93，p=0.028）的骨质疏松几率较低（p趋势<0.05）。使用IVW方法的MR分析提供了支持潜在反向关联的遗传学证据（OR=0.51，95% CI：0.28–0.95），尽管MR-Egger估计不显著且置信区间较宽（p=0.312）。这些发现支持在该研究人群中钠摄入与骨质疏松风险之间可能存在反向关联。需要进一步的前瞻性和实验研究来验证这些发现，阐明潜在机制，并确定它们是否对膳食建议有任何影响。

该研究发表于《Food Science》。骨质疏松症以骨密度降低和骨微结构破坏为特征，增加骨折风险，是全球重要公共卫生问题。膳食钠摄入被认为是潜在可改变因素，但既往研究结论不一：动物实验显示高钠促进尿钙排泄、升高骨质疏松风险，而部分临床试验未发现显著关联，亦有研究提示低盐饮食可能导致钙镁负平衡。这些矛盾可能源于方法学局限、样本量不足、随访期短和人群异质性。为此，研究人员结合美国国家健康与营养调查（NHANES）观察性数据与孟德尔随机化（MR）分析，系统评估钠摄入与骨质疏松风险的关联及潜在因果效应。

研究采用两阶段设计。第一阶段基于NHANES 2005–2010、2013–2014、2017–2018周期数据，纳入3350名≥20岁、完成两次24小时膳食回忆且无骨骼畸形或代谢性骨病等排除条件的参与者。钠摄入量通过USDA食物与营养数据库（FNDDS）计算，以两天平均摄入量及四分位数分组（Q1–Q4）表示。骨质疏松状态采用调查问卷中自报医生诊断项（OSQ060）判定。加权多元逻辑回归设置了三个调整模型：模型1未调整；模型2调整年龄、性别；模型3进一步调整人口学特征、生活方式、代谢指标及血脂、血尿酸等。第二阶段进行两样本MR分析，以尿钠作为膳食钠的代理暴露，从IEU GWAS数据库中获取326,831名欧洲个体的尿钠相关遗传工具变量（31个单核苷酸多态性[SNPs]，平均F统计量41.26，均>10）；结局数据来自212,778名欧洲参与者（含3203例骨质疏松患者）。主要采用逆方差加权（IVW）法，并以MR-Egger、加权中位数、加权众数、简单众数及留一法进行敏感性分析。

3.1 一般特征：NHANES人群中，参与者平均年龄55.17岁，男性占57.2%，平均BMI为29.02 kg/m²。按钠摄入四分位分组后，Q4组骨质疏松比例（3.9%）显著低于Q1组（12.6%），组间在年龄、性别、种族、教育、婚姻、饮酒、高血压、HDL和总胆固醇等方面差异有统计学意义。

3.2 钠摄入与骨质疏松的关联：加权回归显示，连续变量分析中钠摄入每增加1 mg/day，骨质疏松几率降低约0.011%（模型3：OR=0.99989，95% CI：0.99979–1.0000）。四分位分析中，与Q1相比，Q3组（6150～7965 mg/day）骨质疏松几率降低52%（OR=0.48，95% CI：0.30–0.78，p=0.004），Q4组（>7965 mg/day）降低49%（OR=0.51，95% CI：0.28–0.93，p=0.028）。分层分析显示，女性中保护作用呈剂量依赖性（Q4 vs. Q1：OR=0.32，95% CI：0.16–0.64，p=0.002），男性不显著；20–45岁成人中Q3组风险降低98%（OR=0.02，95% CI：0.002–0.18，p=8×10^?4），60岁以上老年人效果中等；BMI<28 kg/m²人群中Q2组显著保护（OR=0.34）；吸烟者中高钠摄入组风险降低65%–77%，饮酒状态无显著影响。

3.3 剂量–反应关系：限制立方样条（RCS）分析显示，总钠摄入与骨质疏松风险显著相关（p=0.0026），非线性检验不显著（p=0.128）；当总钠摄入约>6156 mg时，OR降至1以下。两天平均钠摄入同样显著（p=0.0026），约>3143.5 mg/day时OR低于1。这些拐点应视为研究特异性统计特征，而非临床干预目标。

3.4 孟德尔随机化分析：以31个SNP作为工具变量，IVW法显示尿钠与骨质疏松风险呈显著负相关（OR=0.51，95% CI：0.28–0.95，p=0.033），加权中位数法结果一致（OR=0.36，95% CI：0.15–0.86，p=0.022），MR-Egger估计不显著且置信区间宽（OR=4.33，p=0.308）。留一法排除任一SNP后总效应稳定（IVW估计波动于0.40–0.55），提示结果稳健。

讨论指出，既往研究显示高钠促进尿钙排泄，而限盐饮食可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），抑制成骨细胞活性，增加骨质疏松风险。本研究结合观察性数据和遗传证据，支持钠摄入与骨质疏松风险之间可能存在反向关联，但高钠摄入与心血管疾病风险增加相关，结果应谨慎解读，不能直接转化为膳食建议。研究局限性包括：骨质疏松基于自报问卷而非双能X射线吸收法（DXA）测量的BMD；尿钠作为膳食钠替代暴露存在测量不确定性；残余多效性可能影响MR估计；分析基于欧洲人群，外推需谨慎；排除标准未覆盖所有继发性骨质疏松原因；横断面设计限制因果推断。

结论：本研究系统评估了钠摄入与骨质疏松风险的关系。NHANES分析显示，在四分位模型中较高钠摄入与较低骨质疏松几率相关（Q3 vs. Q1：OR=0.48，95% CI：0.30–0.78；Q4 vs. Q1：OR=0.51，95% CI：0.28–0.93）。IVW-MR分析提供了支持潜在反向因果关联的遗传学证据（OR=0.51，95% CI：0.28–0.95，p=0.033），但MR-Egger估计不显著。这些结果仅用于产生假设，鉴于高钠摄入对心血管健康的不利影响，不应转化为膳食建议。未来需要前瞻性研究、实验研究和跨人群研究来验证发现并阐明潜在生物学机制。