综述：红斑性肢痛症的疼痛管理：跨病因亚型的系统评价与分级评估

《European Journal of Pain》：Pain Management in Erythromelalgia: A Systematic Review and Graded Appraisal Across Etiological Subtypes

　　

红斑性肢痛症是一种罕见疾病，特征为肢端灼痛、红斑和皮温升高。其病理生理异质性及治疗反应的可变性，在缺乏循证指南的情况下使管理复杂化。本系统评价评估了不同报告病因亚型中的疼痛管理策略。本评价遵循PRISMA 2020指南，并在PROSPERO（CRD420251232074）注册。检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆和ClinicalTrials.gov，纳入2000年1月1日至2026年4月30日期间发表或注册的研究。符合条件的包括随机对照试验、非随机干预性研究、队列研究和病例系列；非随机研究需要至少5名受试者。采用Joanna Briggs Institute工具评估偏倚风险，采用GRADE评估证据确定性。在3372条记录中，纳入25项研究报告的591例受试者。277例（46.9%）报告了病因亚型。各领域的机制和病因学特征差异很大，总体人群中72.6%可获得血液学数据，19.0%可获得SCN9A状态。中等确定性证据支持阿司匹林用于骨髓增殖性肿瘤相关性红斑性肢痛症。低确定性证据提示美西律和卡马西平对原发性红斑性肢痛症有益，以及前列腺素类似物、糖皮质激素、部分局部治疗和交感神经干预在特定情况下有益。选择性Na_v1.7抑制剂及大多数其他干预措施的证据为极低确定性。在特征更明确的人群中，治疗反应模式提示病因和潜在机制可能与治疗选择相关。然而，这种基于机制的方法仍处于假说生成阶段，需要通过系统的病因学和机制学特征描述进行前瞻性验证。本系统评价提供了红斑性肢痛症各种疼痛管理策略的全面、分级评估，包括全身性、局部、介入性和非药物方法，涵盖所报告的病因亚型。结合偏倚风险评估和GRADE确定性评级，它确定了阿司匹林在骨髓增殖性肿瘤相关疾病中的中等确定性证据，以及传统钠通道阻滞剂在部分原发性类型中的低确定性证据，而其他干预措施的证据仍为低或极低。这些模式提示病因学可能为治疗选择提供参考，但需要前瞻性验证。

1 引言
红斑性肢痛症是一种罕见疾病，特征为肢端发作性剧烈灼痛、红斑和皮肤温度升高。临床表现个体差异大，诊断主要依据典型三联征，缺乏客观检查方法。病因上分为原发性和继发性，原发性包括遗传性（SCN9A基因功能获得性变异致Na_v1.7通道功能异常）和特发性；继发性与骨髓增殖性肿瘤、周围神经病变、自身免疫病等有关。管理面临治疗反应个体差异大、缺乏循证指南等挑战。以往综述未全面覆盖各类治疗策略，本研究旨在系统评价所有疼痛管理策略并按病因亚型进行证据分级评估。

2 方法
2.1 方案与注册
方案在PROSPERO前瞻性注册，遵循PRISMA 2020指南，由法国疼痛学会工作组制定。
2.2 纳入标准
纳入随机对照试验、非随机干预研究、队列研究和病例系列；非随机研究至少5例；需报告疼痛管理相关结局。
2.3 信息来源
检索PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov，时间范围为2000年1月1日至2026年4月30日。
2.4 检索策略
使用受控词表（MeSH、Emtree）和关键词，采用布尔逻辑运算。
2.5 研究筛选
双人独立筛选标题和摘要，再评估全文，分歧通过共识或第三方仲裁解决。
2.6 数据提取
双人独立提取预先定义的变量，包括研究特征、人群特征、干预细节、随访、结局、不良事件及遗传/生物学/病理生理数据。病因亚型按原研究作者分类，并单独分析机制特征。
2.7 主要结局
治疗反应，按原始研究定义；不设定统一阈值；同时提取定量疼痛变化或作者定义的症状改善。
2.8 次要结局
包括策略特征、不良事件、生活质量、机制和病因学数据。
2.9 数据综合
因异质性大未进行定量荟萃分析，采用叙述性综合。
2.10 偏倚风险评估
使用JBI标准评估工具，双人独立评估，分为低、中、高风险。
2.11 证据确定性
采用GRADE方法评估关键结局的证据确定性，考虑五个标准领域，并结合罕见病背景解读。

3 结果
3.1 研究选择与特征
共检索到3372条记录，最终纳入25项研究，涉及591例受试者。研究类型包括8项随机对照试验、1项非随机安慰剂对照交叉试验、3项前瞻性单臂干预研究、2项前瞻性队列研究和11项回顾性病例系列。原发性129例（21.8%），继发性148例（25.0%），未指明314例（53.1%）。
3.2 干预措施
干预多样，包括全身性药物（抗血小板药、前列腺素类似物、糖皮质激素、钠通道阻滞剂、选择性Na_v1.7抑制剂等）、局部治疗、介入治疗（化学腰交感神经切除术）和非药物策略（物理方法、多学科康复）。
3.3 偏倚风险
总体质量不一。8项随机对照试验中5项低风险，3项中度风险；单臂研究和队列研究多为中度风险；多数回顾性病例系列中度风险，2项高风险。
3.4 主要结局
3.4.1 全身性药物治疗
钠通道阻滞剂在原发性小样本中反复显示可降低疼痛强度和发作负担；口服选择性Na_v1.7抑制剂结果不一，常用实验性热诱发痛评估；前列腺素类似物中，米索前列醇较安慰剂改善疼痛和冷却需求，伊洛前列素组内改善但组间无显著差异；抗血小板治疗在骨髓增殖性肿瘤相关病例中快速缓解症状，阿司匹林每日两次较每日一次可减少疼痛发作；阿那格雷和干扰素α-2b也可能有效。
3.4.2 局部治疗
局部阿米替林-氯胺酮组合在75%患者中改善；局部阿米替林单药未优于安慰剂；局部美吡拉敏和局部XPF-002在极小样本中显示潜力，但证据质量极低。
3.4.3 介入方法
化学腰交感神经切除术在难治性患者中显著降低疼痛强度，69.2%完全缓解，2年持续缓解率55.6%；回顾性研究结果较异质。
3.4.4 非药物治疗
物理方法和多学科疼痛康复项目有限，但多学科康复显著改善疼痛相关干扰和生活控制。
3.5 次要结局
3.5.1 不良事件与耐受性
不良事件报告不一致，大多轻微。前列腺素类似物有短暂头痛、潮红、胃肠道症状；口服钠通道阻滞剂有剂量依赖的神经/胃肠道副作用；局部治疗耐受良好；交感神经切除术有短暂局部疼痛。
3.5.2 健康相关生活质量与功能结局
很少评估，仅多学科康复研究显示显著功能改善。
3.5.3 机制和病因学数据
病因亚型报告占46.9%；血液学数据72.6%，SCN9A状态19.0%，小纤维神经病变数据15.9%。骨髓增殖性肿瘤相关性红斑性肢痛症对阿司匹林反应明确；SCN9A变异携带者对靶向钠通道治疗有响应报道，但样本太小。小纤维神经病变常见，但未按此分层分析。
3.6 证据确定性
阿司匹林在骨髓增殖性肿瘤相关疾病中为中等确定性；传统钠通道阻滞剂在原发性中为低确定性；前列腺素类似物、糖皮质激素、交感神经干预为低确定性；选择性Na_v1.7抑制剂、局部美吡拉敏和XPF-002、其他口服药、非药物干预为极低确定性。

4 讨论
本系统评价提供了全面分级评估。中等确定性证据仅支持阿司匹林用于骨髓增殖性肿瘤相关疾病。低确定性证据提示传统钠通道阻滞剂可能对原发性有益，以及其他干预在特定情况下的潜在获益。病因和机制可能影响治疗反应，但证据不足以支持临床上的机制指导治疗选择。方法学上采用了预定义标准、双重筛选和GRADE评价。局限性包括证据体量小、回顾性设计多、特征描述不完整、随访短、部分研究仅以注册库报告形式存在，以及排除了少于5例的非随机研究可能遗漏部分疗法（如神经调控）。未来需开展国际多中心前瞻性研究，标准化诊断和分型，进行基因型分层，并采用交叉设计或注册登记以积累证据。