《The FASEB Journal》：NONcNZO10/LtJ and TALLY-HO/JngJ Mice as Novel Models of Diabetic Peripheral Neuropathy
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糖尿病性周围神经病变（DPN）是2型糖尿病（T2D）的严重并发症，以进行性远心端至近心端轴突变性为特征。尽管动物模型增进了研究人员对DPN发病机制的理解，但临床前成功很少转化为有效疗法，凸显出需要能更忠实模拟人类疾病的模型。本研究表征了两种多基因小鼠品系NON
糖尿病性周围神经病变（DPN）是2型糖尿病（T2D）的严重并发症，以进行性远心端至近心端轴突变性为特征。尽管动物模型增进了研究人员对DPN发病机制的理解，但临床前成功很少转化为有效疗法，凸显出需要能更忠实模拟人类疾病的模型。本研究表征了两种多基因小鼠品系NONcNZO10/LtJ（RCS10）和TALLY-HO/JngJ（TH），发现两种模型在24周龄时均出现肥胖、高血糖、血脂异常和DPN；但仅RCS10小鼠出现高胰岛素血症。与单基因和高脂饮食诱导模型相比，RCS10和TH的代谢与神经病变表型更接近人类DPN。研究第二阶段，RCS10小鼠接受热量限制饮食（标准摄入量的60%）8周，改善了代谢健康并恢复大纤维功能，但表皮内神经纤维密度未变。综上，这些发现确定RCS10和TH小鼠为研究DPN发病机制和评估靶向治疗策略的临床相关多基因模型。
研究背景方面，2型糖尿病（T2D）全球流行，其常见且致残的并发症糖尿病性周围神经病变（DPN）影响约半数患者，表现为远心端至近心端外周神经损伤，可致神经病理性疼痛、步态异常甚至截肢，目前无疾病修饰疗法。现有单基因模型（如ob/ob、db/db）病程进展快、伴瘦素信号缺失等混杂因素；高脂饮食（HFD）诱导模型表型受品系和饲料差异影响大、重复性有限；二者均难以转化。多基因模型RCS10（NONcNZO10/LtJ）和TH（TALLY-HO/JngJ）自发缓慢进展、具复杂遗传背景，但其DPN表型此前未系统表征。为此，研究人员表征两品系DPN适用性，并选取RCS10测试热量限制（CR）干预效应。该研究发表于《The FASEB Journal》。
关键技术方法上，研究设两队列：队列1为10周龄雄性RCS10、C57BL/6J对照、TH、SWR/J对照（各n=6–9），部分雌TH/SWR/J于16周终止，雄鼠24周终止，自由采食标准饮食（SD）；队列2为9周龄雄RCS10（n=14）与SWR/J对照（n=4），16周起半数RCS10行60%热量限制至24周。代谢表型含体重、空腹血糖（FBG）、HbA1c、血浆胰岛素/脂质、葡萄糖耐量试验（GTT）；DPN表型含运动/感觉神经传导速度（MNCV/SNCV）与足底表皮内神经纤维密度（IENFD，PGP9.5免疫荧光）；跨模型比较借用已发表db/db、HFD、HFD-STZ数据集；统计用GraphPad Prism行t检验、ANOVA及线性对比。
研究结果部分，3.1节显示RCS10与TH在10–24周体重显著高于对照，24周FBG与HbA1c升高，仅RCS10显著高胰岛素血症（p=0.004）；血脂异常谱不同——RCS10升甘油三酯（TG）与磷脂，TH升非酯化脂肪酸（NEFA）、胆固醇、TG、磷脂，证实两品系具T2D代谢表型。3.2节示24周时两模型MNCV、SNCV均下降，IENFD减少（RCS10 vs BL6 p=0.004；TH vs SWR/J p=0.025），满足DPN大纤维功能障碍与小纤维丢失特征。3.3节示雌TH于16周仅体重高、FBG正常，感觉NCV轻度降但运动NCV与IENFD正常，不发展典型DPN。3.4节跨模型对比（表1）表明，RCS10与TH的FBG/HbA1c/NCV变化幅度接近HFD与HFD-STZ，远温和于db/db，RCS10高胰岛素血症最突出。3.5节相关分析示FBG与NCV负相关的模式在RCS10中与人类T2D DPN一致。3.6节热量限制使RCS10-CR体重、脂肪量降，GTT与FBG恢复至SWR/J水平，TG与胆固醇改善。3.7节示热量限制恢复MNCV与SNCV至正常，但IENFD未改善（p=0.995）。
讨论部分总结：单基因模型缺乏前糖尿病阶段、db/db神经病变过重且抵抗干预；HFD模型变异大；RCS10与TH自发、渐进展、中度肥胖伴血脂异常，更贴近人类。两品系DPN符合Neurodiab共识，代谢-神经相关（FBG、体重、TG与NCV负相关）类比临床。热量限制改善RCS10代谢并恢复大纤维功能但小纤维结构未再生，与临床既定DPN中IENFD持续丢失现象一致，反映干预时机与病程阶段限制。局限含雄鼠为主、雌TH未现DPN、TH的IENFD来自合并队列、未测痛行为、CR未试于TH。
结论翻译：小鼠模型对阐明DPN机制与治疗开发仍不可或缺，但多数未能捕捉人类疾病的复杂性与渐进性。本研究发现多基因雄性RCS10与TH品系是可期替代方案，更紧密镜像人类DPN的代谢恶化与进展性神经病变。研究人员提出这些模型——尤其是饮食应答的RCS10品系——为探究疾病机制及评估旨在预防或延缓DPN神经损伤的候选治疗策略提供了稳健平台。
