《Mechanisms of Ageing and Development》：Metformin Therapy Increases Leukocyte Telomere Length, Telomerase Activity, and Longevity Gene Expression in Asian Indians with Prediabetes: A 24-Week Participant-Blind, Outcome-Assessor–Blinded Randomized Controlled Trial.
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•这是首批全面评估糖尿病前期个体的端粒生物学和多个长寿基因表达的研究之一——也是迄今为止规模最大、持续时间最长的此类研究。•在24周内，二甲双胍使端粒延长了29.6%，端粒酶活性增加了约39.3%。•分子抗衰老效应独立于血糖控制，且这种效果在6个月后无法维持，同时体重也无显著变化
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这是首批全面评估糖尿病前期个体的端粒生物学和多个长寿基因表达的研究之一——也是迄今为止规模最大、持续时间最长的此类研究。
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在24周内，二甲双胍使端粒延长了29.6%，端粒酶活性增加了约39.3%。
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分子抗衰老效应独立于血糖控制，且这种效果在6个月后无法维持，同时体重也无显著变化。
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研究结果证明了二甲双胍在高风险人群中具有细胞抗衰老效果，这一效果与其降糖作用无关。
引言
糖尿病前期是一种介于正常血糖和2型糖尿病（T2D）之间的代谢状态，其特征是血糖水平升高但尚未达到T2D的诊断标准。该状态与进展为T2D和心血管疾病的风险增加相关。亚洲印度人患糖尿病前期和T2D的比例异常高，且通常在较年轻的年龄和较低的体重指数（BMI）时发病（Misra等，2025a）。流行病学研究表明，亚洲印度人从糖尿病前期进展为T2D的比率非常高（Sattar和Gill，2015）。这种快速的进展与独特的代谢表型有关，表现为胰岛素抵抗增加、腹部和异位脂肪过度以及β细胞功能障碍（Misra等，2025a）。
高血糖与细胞层面的加速生物学衰老相关（Bahour等，2022）。一项针对糖尿病前期人群的随机对照试验（n=38）显示，服用二甲双胍（1500毫克/天）两个月后，代谢标志物显著改善，SIRT1表达增加，外周血单核细胞（PBMC）中的mTOR活性降低，血浆N-糖胺聚糖的衰老生物标志物也有积极变化。这表明二甲双胍能够对糖尿病前期的细胞长寿途径产生积极影响（de Kreutzenberg等，2015）。
此前，我们进行了两项关于亚洲印度人白细胞端粒长度（LTL）、端粒酶活性（TA）以及肥胖和糖尿病前期的研究。我们发现在空腹血糖受损的亚洲印度女性中，LTL缩短与高BMI和皮下脂肪（尤其是躯干脂肪）增加独立相关，提示衰老进程加快（Bhatt等，2022）。随后，在一项针对糖尿病前期亚洲印度女性的18个月随机试验中（n=121），口服胆钙化醇使LTL显著增加了约14.5%，TA增加了16.2%，这些改善在52周后变得显著，并持续到78周。即使在调整了代谢混杂因素后，这种效果仍然存在，表明其具有抗衰老作用（Bhatt等，2025）。
二甲双胍是一种一线口服降糖药，广泛用于T2D的管理和预防。除了降糖作用外，它还因潜在的抗衰老特性而受到关注。在一项为期40个月的成年雄性猴子研究中，每天服用20毫克/公斤的二甲双胍显著减缓了多维度生物学衰老，脑部衰老约倒退了6年，保持了认知功能，并通过激活Nrf2途径减轻了神经元衰老（Yang等，2024）。在黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）中，二甲双胍通过激活AMPK、抑制mTOR途径、增强自噬和减少蛋白质聚集来发挥抗衰老作用（Umekar等，2025）。
除了一个短期试验（de Kreutzenberg等，2015）之外，探索针对该人群代谢和衰老途径的干预措施非常重要。尽管人们对二甲双胍作为抗衰老药物的兴趣日益增长，但评估其对糖尿病前期端粒生物学和长寿途径影响的严谨随机对照试验仍然有限。以往的研究规模较小、时间较短，或者仅限于单一生物标志物。因此，本研究评估了多种综合衰老生物标志物。
章节片段
研究设计和设置
这是一项在印度新德里Fortis-C-DOC糖尿病、代谢疾病和内分泌学卓越中心的门诊部进行的参与者盲法、结果评估者盲法的随机安慰剂对照试验。研究方案已获得机构伦理委员会的批准（EC编号：–ECR/1233/Inst/dl/2019；参考编号：– F.No.2.5/FCDOC/EC/HAO/2022-23），所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书（图1）。本研究采用了
分子研究
所有分子分析（LTL、TA、基因表达）均在PBMC上进行。尽管测量数据来自PBMC DNA，但仍使用LTL这一术语以保持与现有文献的一致性。
统计分析
数据使用SPSS 26.0版本（IBM公司，美国阿蒙克）进行分析。连续变量以平均值±标准差（SD）表示，分类变量以频率和百分比表示。使用Shapiro-Wilk检验评估分布的正态性。对于正态分布的连续变量，使用独立t检验比较干预组和安慰剂组之间的基线特征；对于非正态分布的变量，使用Mann-Whitney U检验和卡方检验
参与者特征和研究完成情况
共有127名参与者被纳入研究并随机分配到干预组（63人）和安慰剂组（64人）。两组之间的基线人口统计学、人体测量学、生化和身体组成参数相当，无统计学显著差异（所有比较的p>0.05，表1）。干预组和安慰剂组的平均年龄、BMI、脂质谱、握力测量值以及DEXA测得的身体组成参数（包括体脂）均无显著差异。
安全性和不良事件
在整个研究期间，二甲双胍耐受性良好。在前两周内，二甲双胍组有8名参与者（14.3%）出现了轻微的胃肠道症状（恶心、腹胀、腹泻），而安慰剂组只有2名参与者（3.6%），这些症状均自行缓解，无需停药。两组均无严重不良事件发生。
讨论
在这项针对北印度糖尿病前期成人的随机对照试验中，六个月二甲双胍治疗显著延长了LTL，增强了TA，上调了SIRT1的表达，并显著增加了mTOR（雷帕霉素的机制靶点）的转录本表达。鉴于二甲双胍作为AMPK介导的mTOR抑制剂的作用，这一发现需要谨慎解释；mTOR不应与MTR（甲硫氨酸合成酶）混淆
结论
我们的研究表明，二甲双胍通过延长白细胞端粒长度、增加端粒酶活性以及上调SIRT1长寿途径，显著调节了糖尿病前期个体的细胞衰老标志物。重要的是，这些变化在相对较短的24周内发生，表明机体对药物干预具有高度的生物可塑性。这些发现表明二甲双胍具有强大的
伦理声明
所有参与者或其法定代表均已签署书面知情同意书，同意参与本研究并发表相关文章。参与者的隐私权得到了保护。
本研究符合研究所在地的相关法律、监管框架和指南。本研究已获得印度新德里Fortis-C-DOCC糖尿病、代谢疾病和内分泌学卓越中心的批准（批准编号：
临床试验注册
该研究已在ClinicalTrials.gov网站上注册，注册号为NCT07302932
作者披露声明
所有作者声明与本手稿无任何财务或其他利益冲突。
资金支持
本研究得到了印度孟买Govandi地区的USV Private Limited的资助。资助机构未参与研究设计、数据收集与分析、发表决定或手稿撰写。
作者贡献声明
Surya Prakash Bhatt：撰写 – 审稿与编辑、原始草稿撰写、可视化、验证、监督、资源提供、项目管理、方法学设计、调查实施、数据整理、概念构建。Shivam Pandey：软件使用、正式分析。Anoop Misra：撰写 – 审稿与编辑、资源提供、项目管理、资金申请、概念构建。
Surya Prakash Bhatt|Shivam Pandey|Anoop Misra
