综述：线粒体自噬：脑缺血/再灌流损伤中的调控机制和治疗靶点

《Mitochondrion》：Mitophagy: a regulator and therapeutic target in cerebral ischemia/reperfusion injury

　　

• •
  脑缺血/再灌注（I/R）损伤后线粒体自噬的结果取决于时机和损伤程度。
• •
  静态标志物无法区分由诱导引起的线粒体自噬和线粒体自噬通量的受损。
• •
  DRP1、MFN1/2和OPA1调控线粒体自噬，将线粒体形态与清除过程关联起来。

引言

脑缺血指的是脑组织血流减少。缺血性中风是最常见的脑卒中类型，由脑灌注不足引起。它仍然是全球主要的健康问题，具有高死亡率和致残率（图1）。根据世界卫生组织的数据，2021年缺血性中风是全球第三大死因，约占全球死亡人数的5%（WHO，2025年）。同年，缺血性中风导致6990万例现患病例、780万例新发病例、360万例死亡以及7040万伤残调整生命年（DALYs）（Liu等人，2025a）。其他报告估计全球因缺血性中风导致的死亡人数超过300万（Zhu等人，2025年）。在过去三十年中，全球中风负担显著增加，死亡率和DALYs分别增长了87.0%和89.0%（Feigin等人，2025年）。

中风的风险受多种因素影响，包括年龄、性别和生活方式。50岁以上的女性比男性更容易发生缺血性中风。随着年龄的增长，中风的发病率增加，且常伴有高血压和肥胖等合并症。中风会导致严重的神经功能障碍，包括情绪、身体和认知方面的缺陷。常见的表现包括肢体瘫痪和记忆障碍，这些都会影响患者的独立性和社交功能。由此产生的疾病负担给医疗体系带来了巨大压力，凸显了它作为重大全球公共卫生问题的地位。

治疗缺血性中风的主要目标是通过重新灌注受损脑区来恢复脑血流。然而，再灌注可能通过引发炎症、氧化应激、神经元凋亡和血脑屏障（BBB）破坏而引起二次损伤（Ye等人，2025年）。这些过程会加重脑缺血/再灌注（I/R）损伤。目前针对缺血性中风的治疗策略包括溶栓剂，特别是静脉注射组织型纤溶酶原激活剂（IV tPA），它可以溶解血栓并恢复血流。这种治疗在中风发作后3至4.5小时内使用效果最佳（Kwiatkowski Thomas等人，未注明日期；Shahid等人，2025年）。超过这个治疗窗口期使用会增加脑组织损伤的风险。另一种成熟的干预措施是机械取栓术，该手术可以清除脑动脉中的阻塞物以恢复灌注。如果在中风发作后8小时内进行取栓术，效果显著（Jovin等人，2015年）。尽管溶栓和取栓术能改善临床结果，但它们的应用受到狭窄治疗时间窗口的限制。延迟使用会增加颅内出血（ICH）的风险，从而加重脑I/R损伤。此外，这些方法无法提供直接的神经保护，因此仍需开发新的神经保护策略。线粒体功能障碍通过增加氧化应激和细胞损伤来促进脑I/R损伤的进展，而线粒体自噬通过维持线粒体质量来缓解这些影响。因此，针对线粒体自噬的治疗方法具有很大的潜力。

章节摘录

脑缺血/再灌注损伤中的线粒体

线粒体是钙稳态、细胞能量（ATP）生成和活性氧物种（ROS）平衡的核心调节者（Yang等人，2022年）。它们在维持正常细胞功能中起着重要作用。在缺血期间，线粒体功能障碍会耗尽ATP，破坏依赖能量的离子通道，并促进电压依赖性钙通道的开放（图2）。这一过程导致钙过度流入，从而损害线粒体电子传递。

线粒体自噬

自噬是一种高度保守的降解途径，可以去除受损的细胞器和不正确折叠的蛋白质，从而维持细胞稳态（Gómez-Virgilio等人，2022年）。线粒体自噬是一种选择性的自噬形式，专门降解功能失调的线粒体，以维持线粒体的质量和功能。线粒体自噬在脑缺血/再灌注损伤的发病机制中起着重要作用（Shen等人，2017年；Zhang等人，2013年），它既具有适应性效应，也具有不良效应。

脑缺血/再灌注损伤中的线粒体自噬

中风后，线粒体自噬通常被认为受到抑制，这表明调节这一途径可能具有治疗潜力。支持这一观点的证据包括PINK1/Parkin信号通路的受损，以及增强线粒体自噬的药物治疗效果。相反，一些实验性中风模型显示线粒体自噬增加，表现为与线粒体自噬相关的标志物（如LC3-II/I、PINK1等）表达升高。

脑缺血/再灌注损伤中线粒体自噬的药物治疗

靶向线粒体自噬的药物治疗剂可以保护线粒体完整性，并促进脑缺血/再灌注损伤后的功能恢复。已有多种天然线粒体自噬诱导剂（如尿石素A、精胺、白藜芦醇和烟酰胺核糖）以及合成的和小分子诱导剂被报道可以调节线粒体自噬，从而恢复线粒体功能、增强ATP生成并改善线粒体膜电位。然而，还需要进一步的研究。

线粒体自噬调节在脑缺血/再灌注损伤中的治疗潜力

调节线粒体自噬的治疗策略旨在重新灌注后立即增强保护性线粒体自噬。激活AMP激活的蛋白激酶的化合物可以改善啮齿动物模型中的自噬通量并减小梗死面积（Meley等人，2006年；Popov等人，2023年；Wang等人，2022年）。相反，在长时间缺血-再灌注应激期间抑制过度线粒体自噬（特别是通过靶向BNIP3）可能减轻脑损伤。尽管BNIP3和NIX有助于...

结论

线粒体功能在脑缺血/再灌注损伤后的神经元存活中起着核心作用。在缺血期间，氧化磷酸化受损会减少ATP生成并破坏线粒体膜电位。在再灌注期间，ROS生成增加，线粒体通透性转运孔打开。因此，线粒体既是损伤信号的主要来源，也是细胞命运的决定因素。线粒体自噬维持线粒体质量控制。过度线粒体自噬会...

CRediT作者贡献声明

Chalton Manengu：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学，概念化。Zhen Tian：撰写 – 审稿与编辑。Huifeng Zhu：撰写 – 审稿与编辑，监督。

资助

本工作得到了重庆中医药学会传统中医药数字化创新研究所基金（IITCMOF2024002）的支持：该基金资助的研究项目为“整合网络药理学和人工智能技术的血液净化配方优化”。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

Chalton Manengu|Zhen Tian|Huifeng Zhu