《Neurobiology of Disease》：Dysregulated phosphatidylglycerol metabolism in dorsal root ganglia contributes to pain hypersensitivity in a mouse model of Fabry disease
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法布里病（FD）是一种由α-半乳糖苷酶A（alpha-galactosidase A, α-Gal A）缺乏引起的遗传性疾病。神经病理性疼痛是FD的标志性症状，始于儿童早期并持续终生。目前针对FD的疗法，如酶替代疗法和口服伴侣疗法，对缓解疼痛症状的作用有限。因
法布里病（FD）是一种由α-半乳糖苷酶A（alpha-galactosidase A, α-Gal A）缺乏引起的遗传性疾病。神经病理性疼痛是FD的标志性症状，始于儿童早期并持续终生。目前针对FD的疗法，如酶替代疗法和口服伴侣疗法，对缓解疼痛症状的作用有限。因此，迫切需要阐明FD相关疼痛的精确分子和代谢机制，以确定新的治疗靶点。在本研究中，研究人员发现8周龄的Fabry小鼠表现出明显的疼痛超敏反应，且无性别差异。随后，研究人员从两性Fabry和野生型（WT）小鼠中采集双侧L4-L6背根神经节（DRGs）以剖析疼痛的分子基础。转录组学分析揭示了Fabry DRGs内脂质代谢相关基因的显著改变。随后的靶向脂质组学分析确定了磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol, PG）的明显蓄积，特别是Fabry DRGs中PG（18:1/22:6）和PG（18:2/22:6）水平升高。PG相关合酶PGS1上调，而sPLA2s的PG水解活性受抑制。在PGS1敲低或sPLA2s活性恢复后，Fabry小鼠的PG蓄积和疼痛超敏反应得到缓解。鉴于PGS1的线粒体定位，研究人员观察到Fabry DRGs中严重的线粒体破坏，其中异常的PG代谢导致了这种功能障碍。因此，该研究为FD的DRG发病机制提供了新的见解，并揭示失调的PG代谢作为减轻Fabry疼痛的有前景的治疗靶点。
法布里病（Fabry disease, FD）是一种罕见的X连锁遗传性溶酶体贮积症，由GLA基因编码的α-半乳糖苷酶A（alpha-galactosidase A, α-Gal A）缺乏所致，导致糖鞘脂类底物如三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramide, Gb3）及其脱酰基衍生物在细胞中进行性蓄积，进而引起多器官功能损害，尤其是神经、肾和心血管系统。神经病理性疼痛是FD最常见的早期症状，表现为指趾端烧灼样、刺痛样发作，可因热、运动或发热诱发，严重影响患者生活质量。目前FD的治疗主要依靠酶替代疗法和口服伴侣疗法，但这些疗法对疼痛的缓解作用有限，常需联合传统镇痛药（如阿片类、加巴喷丁类和非甾体抗炎药），后者存在耐药性和显著副作用。因此，深入理解FD相关疼痛的分子和代谢基础，寻找新的镇痛靶点，具有重要的临床意义。
已有研究表明，背根神经节（dorsal root ganglia, DRG）感觉神经元是FD疼痛的重要病理部位，但针对DRG的具体分子变化和脂质谱特征仍不清楚。虽然Gb3和脱乙酰基衍生物lyso-Gb3是FD的经典标志物，但越来越多的证据提示FD患者和动物模型存在更广泛的脂质代谢扰乱。为系统解析这一问题，该研究以8周龄GLA基因敲除的Fabry小鼠为模型，从两性中收集双侧L4-L6 DRG，结合行为学、转录组学和靶向脂质组学，试图鉴定与疼痛超敏相关的关键脂质和代谢通路。该研究发表于《Neurobiology of Disease》。
研究人员首先通过von Frey纤维丝和Hargreaves辐射热测试评估疼痛表型，发现Fabry小鼠表现出显著的机械性异常性疼痛（allodynia）和热痛觉过敏（hyperalgesia），且无性别差异。转录组分析显示，脂质代谢相关基因（如Pck1、Cyp27a1、Cebpd、Egr2和Socs3）在雄性Fabry小鼠DRG中显著上调，雌性中Cebpd也上调，同时多种钾离子通道亚基（如Kcnj12、Kcnk18）下调，提示脂质代谢与神经元兴奋性调控密切相关。靶向脂质组学共定量了434种脂质，发现两性Fabry DRG中磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol, PG）亚类明显蓄积，其中PG（18:1/22:6）和PG（18:2/22:6）分别升高约20倍和10倍以上，同时其他甘油磷脂、鞘脂和甘油三酯也出现广泛变化。进一步研究发现，PG合成酶PGS1蛋白水平升高，而具有PG水解活性的分泌型磷脂酶A2（secretory phospholipase A2, sPLA2s）的酶活性降低，这一合成与降解通路的失衡共同导致了PG异常蓄积。通过鞘内注射siRNA敲低Pgs1或给予蜂毒肽（melittin，一种sPLA2s激动剂）恢复sPLA2s活性，均显著降低DRG中PG水平，并逆转了Fabry小鼠的机械和热痛敏，证实PG蓄积是疼痛超敏的直接驱动因素。鉴于PGS1定位于线粒体内膜，研究人员系统评估了DRG的线粒体状态：透射电镜显示线粒体明显肿胀、空泡化；免疫印迹显示线粒体分裂蛋白DRP1、MFF和融合蛋白OPA1及自噬受体PARKIN
