排除衰老相关肿瘤状态以优化免疫检查点抑制剂响应预测的逐步框架

《npj Digital Medicine》：Senescence-aware filtering facilitates robust prediction of cancer immunotherapy outcomes

　　

摘要

免疫检查点抑制剂（ICI）治疗响应的预测生物标志物往往无法展现出稳定的预测性能，因为肿瘤微环境（TME）的异质性可能会产生生物学上的混淆因素，导致相似的分子模式带来不同的治疗结果。当这些生物学上不同的状态被综合分析时，它们可能被视为“分布外”（OOD）样本，从而增加了模型训练的复杂性并限制了预测的一致性。在这里，我们提出了一种逐步框架，通过在模型训练前排除与衰老相关的肿瘤状态来提高基于靶点的ICI响应预测能力，从而减少可能掩盖检查点活性与治疗响应之间关系的生物学异质性。该框架利用基于网络的免疫检查点和衰老途径的表征来识别与衰老相关的无响应者（SNRs）。在多个黑色素瘤、胃癌、膀胱癌和肺癌队列中，这种方法提高了队列内评估的准确性、AUCROC、精确度和特异性，并在使用独立黑色素瘤队列进行的外部验证中表现出一致的性能。被排除的肿瘤富含与衰老相关的标志物，这表明它们具有与衰老相关的转录特征，这些特征可能成为限制标准基于靶点模型预测能力的生物学干扰因素。这些结果表明，对肿瘤微环境状态进行考虑周到的过滤可以提供一种实用的方法来提高ICI治疗响应的预测效果。