单细胞分辨率下绘制喉部异型增生中与高风险进展相关的上皮状态图谱，鉴定PLK1为潜在治疗靶点

《Scientific Reports》：Mapping a high-risk progression-associated epithelial state in laryngeal dysplasia at single-cell resolution identifies PLK1 as a potential therapeutic target

　　

摘要

喉鳞状细胞癌（LSCC）起源于癌前病变，但其恶性进展的细胞和分子决定因素尚未完全阐明。为了表征与该转变相关的转录状态，我们对喉上皮不典型增生、原位癌和浸润性LSCC患者的组织样本进行了单细胞RNA测序。我们的分析鉴定了一组决定命运的基因（例如NOC2L），这些基因调控上皮分化，并确定了一种高风险进展相关的上皮状态（Epi-C3）。该亚群以TOP2A?HMGB2?PTTG1?表达为特征，由一组细胞周期枢纽基因网络驱动，其中PLK1被确定为核心节点和不良预后的标志物。细胞间通讯分析进一步预测，Epi-C3可能通过MIF介导的信号与巨噬细胞进行相互作用，提示其在调节肿瘤微环境中可能发挥潜在作用。鉴于PLK1在该调控网络中的核心地位，我们对传统方剂热炎宁合剂进行了生物信息学筛选，鉴定出黄酮类化合物槲皮素作为可能影响PLK1相关信号通路的治疗候选化合物。槲皮素通过诱导细胞周期进程障碍并降低PLK1/CDC25C/Cyclin B1轴的磷酸化水平，抑制了LSCC细胞系和异种移植瘤的增殖；重要的是，PLK1敲低消除了其抗增殖作用，支持PLK1相关信号通路在介导槲皮素抗增殖效应中的参与。本研究在单细胞分辨率水平上表征了LSCC中进展相关的上皮程序，确定Epi-C3为受PLK1相关转录网络调控的高风险进展相关上皮状态，并支持槲皮素作为靶向PLK1相关进展程序的治疗候选药物的潜力。