《Tissue and Cell》：Chronic labetalol exposure induced dose-dependent testicular toxicity via disrupting HPG-axis, spermatogenesis and steroidogenic pathways: A biochemical, molecular and histopathological evidence
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•LBL抑制了下丘脑-垂体-性腺轴、精子生成和类固醇生成途径•LBL中毒后诱发了严重的氧化应激和炎症反应•LBL抑制激素水平并损害精液参数•LBL导致睾丸损伤，损害精子形态和睾丸组织结构•LBL是一种强效的生殖毒性物质，应进行临床检测引言男性生殖能力受损已成为健康领域面临的一
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LBL抑制了下丘脑-垂体-性腺轴、精子生成和类固醇生成途径
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LBL中毒后诱发了严重的氧化应激和炎症反应
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LBL抑制激素水平并损害精液参数
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LBL导致睾丸损伤，损害精子形态和睾丸组织结构
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LBL是一种强效的生殖毒性物质，应进行临床检测
引言
男性生殖能力受损已成为健康领域面临的一项重大挑战，是全球约50%不孕症的根本原因，影响着全球大量比例的夫妇（Agarwal等人，2021，Mai等人，2024）。男性生育力下降正成为一个日益严重的问题，与广泛的一系列病因因素有关，包括染色体和遗传异常、生活方式因素、外源性环境污染物，以及影响生殖稳态的长期药物治疗暴露（Agarwal等人，2021，Leisegang和Dutta，2021）。特别是，药物是与内分泌调节、精子发生和睾丸结构改变最为相关的常见类别，尤其是心血管药物，在过去几十年中受到了越来越多的研究关注（Semet等人，2017，Hamed等人，2023）。
LBL（拉贝洛尔）是一种联合α1和非选择性β-肾上腺素能受体拮抗剂，常用于治疗高血压（Xie等人，2014；van de Vusse等人，2022）。LBL被认为是一种有效的抗高血压药物，具有经过证实的心血管安全性（MacCarthy和Bloomfield，1983；Miller和Maani，2023）。睾丸损伤可能是外源物特别有害的效应，由于生殖细胞的高代谢率和持续再生，使其易于受到氧化和炎症损伤，这与其富含多不饱和脂肪酸（PUFA）的组成有关（Aitken和Baker，2020；Kaltsas等人，2026）。过多的活性氧会促进细胞膜脂质过氧化、遗传毒性损伤、线粒体功能障碍以及死亡受体介导的信号通路在睾丸组织中的激活（Zhang等人，2024）。高水平的PUFA和极低的内源性抗氧化网络使精子特别容易受到氧化损伤（Aitken和Baker，2020）。因此，细胞内氧化还原稳态的干扰已被确定为药物引起的毒性效应、环境污染物和工业化学品导致男性不育的主要介导因素（Kaltsas等人，2023）。目前缺乏关于LBL生殖毒性的数据，因此本研究旨在调查LBL在大鼠中引起的剂量依赖性毒性表现。
章节摘要
伦理措施
本研究所有动物实验均获得吉尔吉斯斯坦比什凯克国际大学医学院机构动物伦理委员会（IAEC）的伦理批准（批准号：KRZ-283/230-23），于研究开始前进行。实验框架按照ARRIVE指南规定的报告框架进行描述，并满足了欧盟指令2010/63/EU中关于实验动物使用的伦理要求。每项体内操作
LBL中毒破坏了下丘脑-性腺轴和精子生成途径
暴露于LBL后，调控HPG轴信号通路和精子生成的基因以剂量依赖性的方式下调。LBL组中LHCGR、FSHR、AR、ESR1和ESR2的表达可能降低，表明支持细胞功能障碍、雄激素信号减弱以及间质细胞反应的改变。同样，在LBL给药后，还观察到DAZL、STRA8、SYCP3、KIT和CREM等精子发生相关基因的显著下调
讨论
本研究旨在提供LBL慢性暴露导致睾丸毒性的新证据，其特征为内分泌功能障碍、精子发生失调、氧化应激、炎症、凋亡以及显著的病理组织学改变。HPG轴的协调活动、氧化还原稳态以及曲细精管结构的保存对男性生殖稳态至关重要，且极易受到外源物引起的损伤（Das
结论
本研究显示，LBL中毒在雄性白化大鼠中引起了明显的剂量依赖性睾丸毒性。LBL暴露严重破坏了下丘脑-垂体轴，抑制了精子发生和类固醇生成，破坏了氧化还原状态和激素谱的平衡，并在所有测试剂量下改变了凋亡和炎症指标。这些损害伴随着精子质量降低、曲细精管退化和生精细胞减少。这些发现
研究局限性
同样，应在临床水平开展研究以比较LBL对人类的影响。此外，未来的研究应关注LBL对雌性大鼠的影响，以探讨性别差异。通常，啮齿动物的代谢和药物清除速度更快，这意味着需要相对更高的剂量才能产生全身性暴露以揭示毒理学效应，与人类相比。此外，本研究采用了56天的重复剂量暴露期
ARRIVE指南
本研究获得吉尔吉斯斯坦比什凯克国际大学医学院机构动物伦理委员会的伦理批准（批准号：KRZ-283/230-23），在实验工作开始前进行。研究各阶段均按照国际公认的实验动物伦理标准进行规划，同时确保科学有效性和负责任的实验实践。实验设计
未引用参考文献
（Aitken，2020，Aitken，2022，Carlberg和Mannervik，1975，Das等人，2023，El-Borm和Atallah，2021，El-Borm等人，2021，Hadwan和kadhum Ali，2018，Jollow等人，1974，Liakath Ali等人，2023，Magee等人，1999，Ohkawa等人，1979，van de Vusse等人，2022）
资助
本研究获得了沙特阿拉伯哈立德国王大学研究主任处的资助（RGP2/102/47）。
CRediT作者贡献声明
Salim Jamil：初稿撰写、软件、项目管理、方法论。Fuad M. Alzahrani：验证、资源、资金获取。Muhammad Tahir Naseem：验证、数据整理。Khalid J. Alzahrani：验证、资源、资金获取。Khalaf F. Alsharif：可视化、资源、方法论。Hesham M. Hassan：审稿与编辑、指导、调查。Muhammad Bilal Azmat：审稿与编辑、指导、调查。
致谢
作者衷心感谢沙特阿拉伯哈立德国王大学研究主任处通过资助项目（编号：RGP2/102/47）对本研究的资助。
Salim Jamil|Fuad M. Alzahrani|Khalaf F. Alsharif|Khalid J. Alzahrani|Muhammad Bilal Azmat|Hesham M. Hassan|Muhammad Tahir Naseem
