《Tissue and Cell》：KDM1A promotes colorectal cancer growth by regulating the HIF-1α/PDK4-mediated glycolysis
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•KDM1A在结直肠癌组织和细胞中高表达•KDM1A敲低可缩短HIF-1α半衰期并增加其泛素化•KDM1A通过HIF-1α/PDK4轴促进糖酵解，并与部分EMT相关•KDM1A敲低可抑制体内肿瘤生长引言结直肠癌（CRC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，对公共卫生构成巨
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KDM1A在结直肠癌组织和细胞中高表达
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KDM1A敲低可缩短HIF-1α半衰期并增加其泛素化
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KDM1A通过HIF-1α/PDK4轴促进糖酵解，并与部分EMT相关
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KDM1A敲低可抑制体内肿瘤生长
引言
结直肠癌（CRC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，对公共卫生构成巨大负担（Morgan等，2023）。在中国，过去几十年其发病率呈显著上升趋势，尤其是在农村和西部地区（Xu等，2023a）。尽管临床诊断和治疗技术不断进步，结直肠癌患者的预后仍远未令人满意（Li等，2021），凸显了进一步探索其发生发展分子机制的必要性。
肿瘤代谢重编程，尤其是由"Warburg效应"驱动的高糖酵解，是结直肠癌进展的核心标志（Nenkov等，2021）。组蛋白修饰酶作为表观遗传调控的关键执行者，备受关注（Xu等，2023b）。赖氨酸特异性去甲基化酶1A（KDM1A），又称LSD1，是一种重要的组蛋白去甲基化酶，在多种肿瘤中异常高表达，通过调控关键靶基因参与肿瘤干性维持、细胞周期进程和糖酵解通路（Ismail等，2018，Amente等，2013，Antona等，2023）。然而，KDM1A在结癌细胞中调控核心代谢通路（尤其是糖酵解）的具体分子机制仍不清楚。
低氧诱导因子-1α（HIF-1α）作为介导低氧反应的关键转录因子，在驱动肿瘤糖酵解中起重要作用（Rashid等，2021，Kierans和Taylor，2021）。丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）是HIF-1α的重要下游靶基因，通过抑制PDK4复合物活性，将代谢通量从线粒体氧化磷酸化转向糖酵解，从而促进Warburg效应（Si等，2024）。HIF-1α/PDK4轴在肿瘤代谢适应中的作用已被广泛认可（Ma等，2023，Liu等，2024）；然而，KDM1A介导的表观遗传调控如何在上游调控该轴在结直肠癌中的作用仍不清楚。
基于上述背景，本研究旨在阐明KDM1A是否以及如何通过调控HIF-1α/PDK4信号轴影响结癌细胞中的糖酵解代谢和恶性表型。我们的研究将揭示KDM1A在结直肠癌发生发展中的新型代谢调控机制，为靶向肿瘤代谢的结直肠癌精准治疗提供潜在的新技术策略和理论依据。
章节摘要
细胞培养与转染
HCT8（FH0025）、HCT15（FH0026）、HT29（FH1297）、SW620（FH0021）和SW480（FH0022）细胞系以及正常结肠上皮细胞系NCM460（FH0541）购自复衡生物（上海，中国）。NCM460、HCT8和HCT15细胞在RPMI-1640培养基中培养，而HT29、SW620和SW480细胞在DMEM培养基中培养，两种培养基均补充10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素。所有细胞均在缺氧条件（1% O2、5% CO2、94% N2）下的
KDM1A在结直肠癌中高表达
为鉴定可能参与结直肠癌进展的组蛋白甲基化修饰因子，我们通过RT-PCR对五种结癌细胞系中37种已知组蛋白甲基化修饰因子的表达进行了分析。其中，KDM1A在所有五种检测的细胞系中均持续高表达（图1A）。
为进一步在单细胞分辨率下研究KDM1A的表达，我们利用单细胞门户（Single Cell Portal）分析了结直肠癌单细胞RNA测序数据。如图1B（左面板）所示，UMAP降维
讨论
结直肠癌是全球癌症死亡的主要原因之一，其发病机制涉及复杂的基因突变、表观遗传失调和代谢异常（Zhang等，2023）。其中，肿瘤细胞糖酵解增强（Warburg效应）（尤其是CSCs）是维持干性并促进增殖、侵袭和转移的关键特征（Fukushi等，2022）。本研究深入探讨了组蛋白
结论
综上所述，本研究在结直肠癌中鉴定了一条新的KDM1A-HIF-1α-PDK4信号轴。我们证明KDM1A敲低可缩短HIF-1α蛋白半衰期并增加其泛素化，表明KDM1A对于维持HIF-1α稳定性是必需的，从而上调PDK4表达并促进结癌细胞中的糖酵解重编程。KDM1A敲低还可抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭，尽管这些表型可能还涉及额外的KDM1A依赖
伦理批准
本研究已获得首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会批准（批准号：KYD-2024-0021-001）。
资金支持
本研究由首都医科大学附属北京世纪坛医院青年基金资助（项目编号：2023-q10）。
CRediT作者贡献声明
胡燕婷：论文撰写—审稿与编辑，论文撰写—原始草案，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法学，调查，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。乔辉：论文撰写—审稿与编辑，论文撰写—原始草案，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法学，调查，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。
致谢
不适用。
作者贡献
王晓和乔辉设计了实验，王晓和胡燕婷执行了实验。王晓和胡燕婷分析并解释了数据，王晓和乔辉撰写了论文。所有作者均已阅读并批准了本文。
参与同意声明
已获法定授权代表签署书面知情同意书，同意在本文中发表匿名化的患者信息。
王晓|胡燕婷|乔辉
