《Veterinary and Animal Science》：Canine Parvovirus in Africa: Explaining Persistent Disease Despite Vaccination
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犬细小病毒（Canine parvovirus，CPV）仍然是全球幼犬感染性胃肠炎和死亡的最重要原因之一，尽管已有高效疫苗的广泛可及性。尽管自改良活疫苗问世以来，疫苗接种已大幅降低了疾病发生率，但CPV仍在全球范围内持续传播，且在已接种和未接种的犬只中均仍有细
犬细小病毒（Canine parvovirus，CPV）仍然是全球幼犬感染性胃肠炎和死亡的最重要原因之一，尽管已有高效疫苗的广泛可及性。尽管自改良活疫苗问世以来，疫苗接种已大幅降低了疾病发生率，但CPV仍在全球范围内持续传播，且在已接种和未接种的犬只中均仍有细小病毒性肠炎病例的报告。这些观察结果引发了关于病毒因素、宿主因素和管理因素对疫苗失败相对贡献的持续争论。本叙述性综述提供了CPV流行病学、疫苗接种策略、疫苗失败原因以及预防和治疗最新进展的综合更新。特别关注抗原变异、母源抗体（maternally derived antibody，MDA）干扰、宿主相关因素以及疫苗接种方案依从性等主要争议性问题。综述探讨了CPV-2a、CPV-2b和CPV-2c的出现与全球传播，并批判性评估了关于其对疫苗效力影响的实验证据和现场证据。尽管抗原不匹配的担忧伴随着CPV变异株的出现而存在，但当前证据表明，市售改良活疫苗对流行毒株（包括CPV-2c）提供了实质性的交叉保护。相比之下，母源抗体干扰、疫苗接种程序不完整、群体免疫力不足、疫苗处理不当以及高环境感染压力似乎可解释大多数报告的疫苗失败案例。综述还讨论了免疫空隙的概念以及国际疫苗接种建议的演变，包括在至少16周龄前重复接种疫苗剂量，以及在选定的高风险情况下约26周龄时进行额外加强接种。被动免疫治疗的最新进展，包括CPV特异性单克隆抗体和高免疫血浆，也在综述中进行了讨论。综述特别强调非洲流行病学环境，在该环境中，有限的监测系统、参差不齐的疫苗接种覆盖率、持续的环境病毒循环以及频繁偏离国际疫苗接种指南的做法，可能导致疾病负担持续存在。摩洛哥作为这些挑战的代表性实例被呈现，因为尽管有有效疫苗可供使用，但在缺乏结构性监测和药物警戒系统的情况下，兽医仍不断遇到细小病毒性肠炎病例和明显的疫苗失败。通过整合近期实验、临床和流行病学证据，本综述旨在阐明CPV疫苗失败的潜在机制，并确定在非洲及其他面临类似流行病学约束的地区改善疾病预防和控制的优先事项。
**犬细小病毒疫苗接种的历史发展与疫苗失败关注的浮现**
犬细小病毒2型（CPV-2）自20世纪70年代末出现以来，已成为影响全球犬只的最重要传染病原之一。病毒的迅速全球传播以及尤其在幼犬中观察到的高发病率和死亡率，推动了预防性疫苗接种策略的快速发展。早期免疫工作最初依赖灭活疫苗，但因其优越的免疫原性和诱导持久保护性免疫的能力，这些产品逐渐被改良活病毒（MLV）疫苗取代。Pollock和Carmichael的开创性研究证明了母源抗体在保护和干扰疫苗诱导免疫中的重要性，凸显了早期幼犬疫苗接种所面临的挑战。随后的攻毒研究证实MLV疫苗能够诱导针对强毒CPV感染的快速有效保护，促使其在兽医实践中广泛采用。近期的实验研究表明，新型疫苗配方甚至可在具有高水平母源抗体的幼犬中诱导保护性免疫，可能缩小传统上与CPV疫苗接种相关的免疫空隙。数十年的现场观察证实了疫苗接种在减轻全球犬群细小病毒病负担方面的显著影响。因此，CPV疫苗接种被世界小动物兽医协会（WSAVA）和美国动物医院协会（AAHA）等主要国际兽医组织归类为核心疫苗。然而，尽管疫苗广泛可得且实验效力总体优异，犬细小病毒在许多地区（包括非洲）仍然呈地方性流行。实验条件下疫苗效力与现场条件下疾病持续发生之间的明显差异，引发了对疫苗失败现象的广泛关注。当前证据表明，大多数明显的疫苗失败是多因素的，主要与母源抗体干扰、疫苗接种程序不完整、疫苗储存或接种不当、宿主相关免疫因素以及高环境病毒压力相关，而非现有疫苗对流行变异株的效力不足。这些发现逐步塑造了现代疫苗接种建议，即在至少16周龄前进行重复幼犬疫苗接种，并随后进行加强接种，以最大化群体免疫并最小化免疫失败风险。
**持续病毒循环和高环境感染压力**
持续病毒循环是许多非洲国家犬细小病毒控制的主要挑战。与疫苗接种覆盖率普遍较高且自由 roaming 犬群得到有效控制的许多欧洲国家不同，若干非洲地区仍有大量未接种或接种不完全的犬只，易感动物不断进入种群，使病毒持续传播并维持CPV地方性流行。疫苗接种覆盖率不足的流行病学影响因CPV卓越的环境抵抗力而进一步放大。作为一种无包膜DNA病毒，CPV可在污染环境中长期保持感染性，并对许多常用消毒剂具有抵抗力。受感染犬只通过粪便排出大量病毒，造成广泛环境污染，并在受感染动物康复或死亡后很久仍促进间接传播。病毒可在犬舍、收容所、繁殖设施、兽医场所、公共区域及其他犬只活动环境中持续存在，为易感幼犬创造持续暴露源。自由 roaming 犬群在CPV流行病学中的作用仍在争论中。一些作者认为大量未接种犬只通过不断引入易感宿主并通过排毒污染环境，对持续病毒循环有实质贡献；然而其他研究者认为这些犬群不符合生物储存宿主的严格定义，因为CPV感染是急性的，排毒是短暂的，且尚未证明慢性携带状态。从这一角度看，CPV显著的环境稳定性而非在犬宿主体内的长期持续，被认为是维持连续世代易感动物之间传播的主要机制。除群体免疫不足和环境持久性外，多种抗原变异株的循环可能进一步使疾病控制工作复杂化。在摩洛哥，Amrani等人鉴定出CPV-2b（47.7%）和CPV-2c（43.3%）的共同循环，而CPV-2a仅被零星检测到。类似的分子流行病学模式随后在埃及、尼日利亚、加蓬和其他非洲国家被报道，表明CPV-2c在整个大陆逐步地理扩张。总体而言，这些因素产生了高环境感染压力，增加了母源抗体下降与有效疫苗诱导免疫建立之间的关键时期暴露的可能性。因此，在许多非洲环境中，CPV的持续存在主要似乎由持续病毒循环、群体免疫不足和环境持久性驱动，而非疫苗效力本身。
**抗原变异与疫苗失败：从早期关注到当前共识**
自20世纪70年代末出现以来，犬细小病毒经历了持续的抗原进化。原始CPV-2毒株于1978年被首次鉴定，在20世纪80年代初迅速被CPV-2a取代，随后CPV-2b出现，之后CPV-2c于21世纪初出现。由于大多数商业疫苗最初使用CPV-2毒株开发，疫苗同源病毒被抗原性不同的变异株逐步取代引发了病毒进化可能损害疫苗诱导保护的担忧。值得注意的是，尽管CPV-2a、CPV-2b和CPV-2c现场毒株在全球占主导地位，大多数现行许可疫苗仍基于原始CPV-2毒株，仅有限数量的疫苗包含CPV-2b毒株，而最近已有重组CPV-2/CPV-2c疫苗可用。CPV-2c出现和全球传播后，关于抗原漂移可能降低疫苗效力并潜在地促进疫苗逃逸的推测加剧。在CPV-2c相关疾病发生于已接种犬只的首次报告之后，大量研究努力致力于确定源自原始CPV-2毒株的疫苗能否对新出现变异株提供充分保护。Larson和Schultz证明，接种CPV-2或CPV-2b改良活疫苗的幼犬对强毒CPV-2c攻毒完全受保护。Spibey等人也报道，接种CPV-2疫苗的犬只对强毒CPV-2c分离株保持完全保护，既无临床疾病也无病毒排毒可检测。额外的攻毒研究随后证实，CPV-2衍生疫苗对CPV-2b和CPV-2c感染均提供有效保护，同时大幅减少病毒排毒。近期交叉中和研究表明，当代疫苗诱导的抗体有效中和CPV-2a、CPV-2b和CPV-2c现场分离株，进一步证明现有疫苗尽管病毒持续进化仍保持广泛抗原覆盖。相比之下，现场观察产生了更多样化的发现。多项研究报告了有疫苗接种史的犬只发生CPV-2c相关细小病毒性肠炎的病例，这使一些作者提出疫苗毒株与现场流行病毒之间的抗原不匹配可能导致疫苗突破性感染。然而，这些现场观察的解释仍然具有挑战性，因为许多受感染动物有疫苗接种史不完整、母源抗体状态不确定、疫苗储存条件不当或未按国际建议完成疫苗接种程序。此外，近期流行病学调查并未一致证明特定CPV变异株与疫苗失败之间存在直接关联。例如，研究表明，最终接种年龄、方案完成度和母源抗体干扰等因素对疾病发生的影响可能大于感染变异株本身。在过去十年中，科学争论已逐渐从对抗原不匹配的关注转向承认宿主、疫苗和管理相关因素是疫苗失败的主要决定因素。当前共识认为，现有改良活疫苗对CPV-2a、CPV-2b和CPV-2c提供实质性交叉保护，母源抗体干扰、疫苗接种程序不完整、群体免疫不足、疫苗使用不当、疫苗储存失败和高环境感染压力比单独抗原变异更能令人信服地解释大多数报告的疫苗失败。
**母源抗体干扰与免疫空隙**
母源抗体（MDA）仍然是幼犬原发性疫苗失败的最重要原因之一，数十年来一直被公认为犬细小病毒预防中的主要挑战。幼犬出生后不久通过初乳获得母源抗体，在生命最初几周提供针对传染病的暂时保护。然而，这些抗体也可在主动免疫应答发展之前中和疫苗病毒株，从而阻止血清转换。这一现象导致了对所谓"免疫空隙"的认识，即母源抗体浓度已降至不足以对现场感染提供可靠保护但仍足以干扰疫苗接种的关键时期。因此，幼犬尽管已接受一剂或多剂疫苗，仍可能易感CPV感染。Pollock和Carmichael在20世纪80年代初首次证明了这一现象的重要性，表明母源抗体下降的时间在个体间差异显著，并直接影响疫苗应答性。免疫空隙的认知逐步改变了国际疫苗接种建议。早期方案通常依赖幼犬早期的一两次注射，但积累的证据表明一些幼犬在12周龄后很久仍保留干扰性母源抗体浓度，导致尽管表面遵守方案仍发生疫苗失败。因此，指南演变为每2-4周重复接种改良活疫苗直至至少16周龄，从而增加至少一剂疫苗在母源抗体降至足以允许有效免疫的浓度之后接种的概率。最近，更多证据表明少数幼犬可能在16周龄后仍维持干扰性母源抗体浓度，特别是在母源抗体滴度初始较高时。这些发现促成了更新版WSAVA疫苗接种指南中建议约26周龄时进行额外加强接种，针对延长的母源抗体干扰提供额外保障。近期现场数据进一步支持这一方法。Abdellatif等人在现场条件下的比较血清学研究中证明，仅含两剂疫苗的简化的制造商方案经常无法诱导保护性抗体滴度，而纳入≥16周龄最终加强接种显著提高了血清转换率和接种后抗体应答。尽管在理解母源抗体干扰方面取得了实质进展，若干问题仍未解决。母源抗体下降速率存在相当大的个体差异，受品种、母体免疫状态、初乳摄入量、窝仔数和环境病毒暴露等因素影响。此外，免疫空隙的确切持续时间在个体水平仍难以预测，使得无法确定适用于所有幼犬的普遍最优接种年龄。因此，当前建议倾向于在延长期内重复接种，而非依赖单一接种时间点。
**CPV疫苗失败的多因素成因：宿主免疫、疫苗处理与病毒多样性**
尽管母源抗体干扰是原发性疫苗失败最常见的原因，一小部分犬只即使在接受适当实施的疫苗接种方案后仍可能无法产生保护性免疫。这些个体通常被称为"遗传性无应答者"，在初次接种和后续加强接种后均保持血清阴性。当前证据表明这一现象罕见，在普通犬群中约影响千分之一的犬只。无应答的生物学基础被认为涉及主要组织相容性复合体（MHC）内的遗传变异，可能损害抗原呈递和随后的适应性免疫应答发展。某些品种，特别是罗威纳犬和杜宾犬，历史上被报道表现出较高的疫苗无应答频率和对严重CPV感染的易感性增加。然而，品种与疫苗失败之间的关系仍未完全理解。有作者提出遗传易感性可能在种群和地理区域之间存在差异，而疫苗接种实践和品种管理的改进可能减少了早期研究中观察到的品种相关风险的明显影响。因此，品种应被视为潜在风险因素而非疫苗失败的确定性预测指标。在传统公认的易感品种之外也报道了潜在无应答者的证据。在近期一项血清学现场研究中，Abdellatif等人鉴定出一只骑士查理王猎犬，在完成初次疫苗接种系列和额外加强剂量后，血凝抑制（HI）抗体滴度未表现出任何可测量的升高。HI滴度在整个监测期间保持1：16不变，表明尽管重复接种仍可能未能产生足够的体液应答。虽然孤立观察不能确立疫苗无应答的遗传基础，但它们说明真正的无应答者可能偶尔出现在与传统上关联该现象的品种不同的品种中，并突出了在特定病例中进行接种后血清学监测的价值。由于遗传性无应答者无法仅基于临床特征可靠识别，接种后血清学检测在特定病例中可能有用，特别是在历史上与较差疫苗应答性相关的品种或具有提示疫苗失败病史的犬只中。持续血清阴性个体的识别有助于区分真正的宿主相关疫苗失败与更常见的原因，如母源抗体干扰或方案依从性不足。
**优化疫苗接种策略与未来展望**
尽管有高效疫苗可用，犬细小病毒在许多地区仍呈地方性流行，特别是在兽医基础设施和疫苗接种依从性欠佳的地区。疫苗接种覆盖率不足、母源抗体干扰期间的早期免疫以及对简化方案的依赖导致了幼犬持续易感。CPV的环境稳定性和持续病毒压力进一步使控制工作复杂化，因为病毒可保持感染性数月并抵抗大多数消毒剂；次氯酸钠仍然是少数始终有效的制剂之一。来自高风险环境的现场数据（包括最近一项来自摩洛哥的研究）表明，简化的基于制造商的疫苗接种方案未能诱导充分免疫。相反，遵守WSAVA指南，特别是≥16周龄时给予加强接种，显著改善了血清转换。其他流行地区的类似发现强调了全球疫苗接种实践与国际标准协调统一的必要性，以实现足够的群体免疫。为提升预防效果，基于血清学检测的个体化疫苗接种策略日益被提倡。快速抗体滴定检测方法，如免疫印迹ELISA和VacciCheck，可评估免疫状态、识别无应答者并减少不必要的重新接种。这种基于精准医学的方法在具有持续母源抗体的幼犬中尤其有价值。当前疫苗主要是基于CPV-2或CPV-2b的改良活病毒制剂，尽管它们提供广泛保护，但仍易受母源抗体干扰。若干创新方法正在研究以解决这一局限，包括高免疫单价疫苗、能够在4周龄诱导免疫的重组平台，以及靶向保守VP2结构域以增强交叉变异株保护的多表位疫苗。总体而言，采用循证疫苗接种方案、更广泛实施血清学监测、改善冷链系统可靠性以及开发下一代疫苗，都是减轻全球CPV负担的关键步骤，特别是在病毒循环仍然强烈的高风险环境中。
**犬细小病毒当前与新兴治疗策略**
犬细小病毒的治疗管理在全球范围内仍具挑战性，因为目前尚无特异性抗病毒治疗可用，存活主要依赖强化支持性护理。无医疗干预时，死亡率可能接近90%，而适当治疗可将存活率提高至64%以上。标准管理包括静脉晶体液和胶体液、电解质和葡萄糖失衡矫正、广谱抗菌药物预防继发细菌感染、止吐药、镇痛药、必要时驱虫药，以及早期肠内营养——已显示可缩短住院时间并改善肠道完整性和免疫功能。在常规支持性护理之外，被动免疫治疗方法正在研究中。富含抗CPV抗体的高免疫血浆（HIP）产生了不一致的结果。一些研究报道早期（<6小时）使用时可改善血流动力学参数，而其他研究表明单次使用对临床进展或存活无显著影响。近期生物技术进展已导致针对犬细小病毒靶向免疫治疗方法的开发，特别是单克隆抗体（mAbs）。早期研究证明单链可变片段（ScFv）可在体外有效中和病毒颗粒。随后，若干抗CPV单克隆抗体，包括caninized mAbs抗体11D9，显示出针对CPV-2a、CPV-2b和CPV-2c的广泛中和活性，并在实验性攻毒模型中成功预防临床疾病。重要的是，针对CPV的被动免疫治疗现已超越实验阶段。2025年12月，美国农业部（USDA）授予首个专门开发用于治疗犬细小病毒性肠炎的单克隆抗体完全批准，由Elanco以商品名TruTect?销售。与主要旨在管理脱水、脓毒症和胃肠道并发症的传统支持性护理不同，CPV靶向单克隆抗体直接结合并中和循环病毒，从而减少病毒载量并限制疾病进展。TruTect?的批准代表了首个许可的针对犬细小病毒性肠炎的病原体特异性生物疗法，为被动免疫治疗作为CPV感染治疗策略提供了临床概念验证。尽管仍需要额外的上市后研究来评估不同流行病学环境和病毒变异株下的长期现场表现，单克隆抗体治疗不应再仅被视为实验性方法，而应被视为循证CPV治疗方案的新兴组成部分。
**疫苗接种策略与犬细小病毒发病率：非洲问题总结**
犬细小病毒感染的流行和持续存在对许多非洲地区构成重大挑战。多种因素导致病毒持续循环，包括大量流浪犬种群、疫苗接种覆盖率不足和潜在疫苗失败。在埃及，流浪犬中报告了高CPV感染率。大量流浪种群和这些动物的近距离接触促进了病毒传播，摩洛哥也观察到类似的流行病学模式，其流浪犬密度仍然很高。在这两个国家，未接种疫苗的犬只因缺乏保护性免疫而代表特别脆弱的群体。然而，当初始疫苗接种方案不完整或无效时，已接种犬也可能发生感染。尽管已接种动物的感染率低于未接种动物，突破性病例的出现强调了在流浪犬种群显著地区迫切需要强健可靠的疫苗接种计划。一项在尼日利亚东南部兽医医院进行的十年回顾性研究（2011-2020）评估了1，647例疑似犬细小病毒病例，确定患病率为7.1%。已接种犬只的感染归因于疫苗接种不完全、冷链断裂、操作错误或真正疫苗失败。病毒进化也起重要作用：突变和抗原变异，特别是CPV-2c的出现，与疫苗耐药暴发相关。近期发现表明CPV-2c现在是尼日利亚的主要流行毒株，反映了世界其他几个地区观察到的模式。在赞比亚，家养犬CPV流行病学数据仍然有限。虽然一项研究评估了野生食肉动物中的CPV暴露，但尚无全面调查检验家养犬种群或评估疫苗性能。诊断通常依赖临床症状而非SNAP检测或PCR等确认性检测，这增加了错误分类的风险。赞比亚使用的标准两剂疫苗接种方案包括6周龄时接种单价减毒活疫苗，随后接种覆盖犬瘟热病毒（CDV）、犬腺病毒1型和2型（CAV-1、CAV-2）、犬副流感病毒（CPI）、CPV和钩端螺旋体病的多价加强疫苗。该方案与摩洛哥所用方案相似。赞比亚一项血清学研究证实了CPV地方性流行，在卢萨卡6个月以上的未接种犬中观察到高暴露率。疫苗接种覆盖率仍然很低，仅10%的犬只接受免疫，这导致了已接种动物中观察到的高抗体滴度。该研究排除了6个月以下的幼犬，这是因母源抗体干扰而面临原发性疫苗失败风险的关键群体。这凸显了调整疫苗接种方案和提高覆盖率以解决这些年龄特异性脆弱性的重要性。
