《Molecular Psychiatry》：Pharmacological and non-pharmacological modulation of striatal dopamine release: a meta-analysis of [11C]raclopride PET studies
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多巴胺能系统长期以来一直是功能神经影像学的核心焦点。使用D2/D3受体放射性配体[11C]雷氯必利（[11C]raclopride）的正电子发射断层扫描（PET）仍是目前体内间接定量纹状体多巴胺释放应用最广泛的方法。然而，既往尚无荟萃分析研究不同干预措施或整体
多巴胺能系统长期以来一直是功能神经影像学的核心焦点。使用D2/D3受体放射性配体[11C]雷氯必利（[11C]raclopride）的正电子发射断层扫描（PET）仍是目前体内间接定量纹状体多巴胺释放应用最广泛的方法。然而，既往尚无荟萃分析研究不同干预措施或整体认知干预之间多巴胺释放的相对幅度和区域分布。为填补这一空白，本研究对92项[11C]雷氯必利PET研究（n=1640）进行荟萃分析，比较了苯丙胺（amphetamine）、哌甲酯（methylphenidate）、氯胺酮（ketamine）、酒精以及有无奖励的认知挑战所诱导的多巴胺释放幅度和区域分布。苯丙胺诱导的多巴胺释放量约为认知挑战的4倍（10.9% vs. 2.7%，p<0.001），约为酒精的2倍（4.8%，p<0.001），其效应与哌甲酯相当（11.5%），略高于氯胺酮（9.8%）。精神兴奋剂诱导的突触多巴胺增加在壳核（putamen）和腹侧纹状体（ventral striatum）中大于尾状核（caudate），而酒精则优先激活腹侧纹状体。在腹侧纹状体（p>0.14）或整体纹状体（p>0.10）中，有奖励与无奖励认知任务诱导的多巴胺释放无显著差异。哌甲酯诱导的突触多巴胺增加似乎随年龄增长而减弱，而认知挑战在年长个体中与更大的多巴胺释放相关。这些发现表明，不同的药理学和认知干预在多巴胺释放的幅度和区域模式上均存在显著差异，同时提示[11C]雷氯必利PET在区分奖励相关与非奖励相关的多巴胺释放方面可能敏感性有限。这些发现对未来健康和疾病状态下多巴胺能功能神经影像学研究的设计与解读具有重要启示。
背景
多巴胺是一种关键的神经递质，通过不同的神经环路参与运动控制、奖赏处理、情感调节和行为强化。黑质纹状体通路（nigrostriatal pathway）和中脑边缘皮层通路（mesocorticolimbic pathway）内的多巴胺能信号通过紧张性（tonic）和时相性（phasic）两种机制运作。黑质纹状体通路从中脑黑质（substantia nigra）投射至背侧纹状体，主要支持运动功能；而中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）至腹侧纹状体和前额叶皮层的投射则对动机、奖赏和认知至关重要。这些系统的失调与多种神经和精神疾病相关，包括帕金森病、精神分裂症、注意缺陷多动障碍和成瘾。
使用D2/D3受体放射性配体[11C]雷氯必利的正电子发射断层扫描（PET）是评估体内多巴胺释放应用最广泛的方法。由于内源性多巴胺与[11C]雷氯必利在D2/D3受体处竞争结合，多巴胺释放的增加可通过结合势（binding potential, BP）的降低来推断。该方法已实现对多种药理学和行为干预下多巴胺释放的定量评估。
精神兴奋剂如苯丙胺和哌甲酯可显著增加突触多巴胺，常用于表征多巴胺能反应性并比较临床人群与健康对照。与此同时，认知范式已被用于研究与奖赏加工和目标导向行为相关的多巴胺系统动力学。奖赏通常被定义为任何能引起主观愉悦或强化行为的刺激。早期开创性研究表明奖赏性刺激可增加多巴胺释放，后续研究确立了多巴胺在奖赏预期和预测误差信号中的核心地位，这些过程是决策和适应性学习的关键基础。
尽管多巴胺能影像被广泛使用，不同干预类型之间的系统比较仍然有限。既往综述强调了研究设计的显著异质性以及缺乏直接可比的范式，尤其是在行为和认知研究中，这阻碍了正式的荟萃分析综合。因此，不同药理学和非药理学干预下多巴胺释放的相对幅度和区域分布仍不明确。
本研究评估了健康人类在精神兴奋剂、酒精、氯胺酮和认知挑战（区分奖赏性任务与非奖赏性任务）下的多巴胺释放。主要目的是量化不同干预类型间多巴胺释放幅度的差异。次要目标是确定奖赏相关认知任务是否比非奖赏任务引起更大的多巴胺释放，以及纹状体亚区对这些干预的敏感性是否存在差异。
材料与方法
本荟萃分析遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行。在PubMed中进行了全面的文献检索，检索时间从数据库建立至2025年11月16日，使用预定义关键词。对检索到的文章和相关综述论文的参考文献列表进行人工筛查以确定额外符合条件的研究。通过电子邮件联系选定研究的通讯作者以获取缺失数据。
主要目的是系统评估药理学和非药理学干预对纹状体多巴胺释放的影响，以[11C]雷氯必利结合势的变化为测量指标。主要结局是[11C]雷氯必利结合势的变化，以基线与干预后扫描之间的绝对变化或百分比变化表示。此外，对于基于坐标的激活似然估计（Activation Likelihood Estimation, ALE）荟萃分析，提取结合势显著变化的峰值坐标。
符合条件的标准包括：涉及健康人类受试者、包含干预措施、使用[11C]雷氯必利PET成像评估受试者内多巴胺释放，并报告双侧纹状体、腹侧纹状体、尾状核或壳核的区域感兴趣（region-of-interest, ROI）数据，或提供纹状体簇中干预诱导的[11C]雷氯必利结合势显著变化的峰值坐标。排除标准包括重复报告、纵向或联合干预、仅组间设计、基因型分层结果以及有成瘾或重大行为或医学混杂因素的样本。
对于每项纳入研究，收集所有可提取数据，包括发表详情、样本特征、干预方法、PET成像参数和多巴胺释放测量值。仅以图形形式呈现而无相应数值的数据，在图形质量允许可靠提取平均值或个体数据点时使用WebPlotDigitizer提取。性别特异性结果被视为独立样本。同样，当研究根据干预反应或学习特征对参与者进行分层时，这些亚组被作为独立样本分析。
对于给定干预措施纳入荟萃分析，至少需要三项独立研究在至少一个纹状体亚区报告该干预措施的多巴胺释放数据。药理学干预包括静脉注射苯丙胺、静脉和口服右旋苯丙胺、口服和静脉注射哌甲酯、口服酒精和静脉注射氯胺酮。选定的非药理学干预包括有奖赏和无奖赏成分的认知挑战、高渗盐水输注至咬肌或胫骨前肌的疼痛挑战以及运动任务。
认知挑战被定义为需要主动决策或专注的问题解决或学习任务。涉及纯感觉刺激的研究，如疼痛、视觉线索或气味、食物或饮料的消费、无决策成分的运动任务或安慰剂，不被归类为认知挑战。在所有被归类为有奖赏认知挑战的研究中，受试者被告知其任务表现将增加参与研究可获得的金钱数额。
当研究报告个体纹状体亚区的多巴胺释放数据时，计算整个纹状体、腹侧纹状体、尾状核和壳核的体积加权平均值。由于伏隔核（nucleus accumbens）构成腹侧纹状体的大部分，两者在本分析中被视为等效。同样，边缘纹状体被视为与腹侧纹状体等效。相比之下，联合纹状体和感觉运动纹状体不被视为与尾状核和壳核直接等效，因此被排除在分析之外。
使用Meta-Essentials进行不同干预类型和纹状体亚区之间的组间比较。报告基线和干预后结合势的研究与报告结合势百分比变化的研究分开分析。假设相关系数为0.50，用于在仅报告基线和干预后标准差时计算绝对平均变化的标准差。效应量使用Hedges' g值计算，代表标准化均数差，并应用随机效应模型以考虑研究间变异性。使用荟萃分析中的权重计算每种干预类型诱导的加权平均纹状体多巴胺释放。使用随机效应元回归检验受试者年龄是否预测精神兴奋剂、酒精、氯胺酮或认知挑战诱导的[11C]雷氯必利结合势变化的幅度。应用Knapp-Hartung标准误调整。统计显著性设定为双尾p<0.05。
ALE荟萃分析使用GingerALE进行。根据最新建议，每次分析使用聚类形成阈值p<0.001（未校正）、10,000次置换，以及聚类水平推断阈值以家族误差率（family-wise error rate, FWE）p<0.05校正多重比较，统计阈值设为最小聚类体积200mm3且p<0.05。p值图转换为z分数用于显示。分别对[11C]雷氯必利结合增加和减少的坐标进行分析。
发表偏倚通过漏斗图、Egger回归检验和trim-and-fill方法评估。
结果
检索共获得自1989年以来发表的819项研究。通过人工参考文献筛查额外确定17项研究，共836篇摘要。其中223篇被选入全文审查，151篇符合纳入标准，92项研究被纳入荟萃分析。92项纳入研究共包含1640名参与者。其中77项研究纳入ROI荟萃分析：28项研究报告结合势百分比变化，20项报告绝对变化，31项同时提供两者。此外，29项研究报告了[11C]雷氯必利结合显著变化簇的峰值坐标并纳入ALE荟萃分析。24项研究考察了认知挑战诱导的多巴胺释放（11项有奖赏，13项无奖赏）。
在比较不同苯丙胺制剂的分析中，苯丙胺诱导的纹状体结合势总体加权平均下降为10.9%（范围6.7-15.5%）。右旋苯丙胺（静脉注射0.3mg/kg剂量或口服0.3mg/kg、0.5mg/kg或30mg剂量合并）与苯丙胺（静脉注射0.3mg/kg和0.2mg/kg剂量合并）之间未观察到显著差异，无论结合势变化以百分比还是绝对值表示。因此，苯丙胺制剂被合并为单一类别"苯丙胺"用于进一步分析。
苯丙胺在平均纹状体中产生的[11C]雷氯必利结合势降低（10.9%）显著大于酒精（4.8%；p<0.001）、氯胺酮（9.8%；p<0.001）和认知挑战（2.7%；p<0.001）。这一效应在大多数纹状体亚区和两种测量方法中均成立。例外情况出现在尾状核，苯丙胺给药后的降低在报告百分比变化（p=0.90）或绝对变化（p=0.57）的研究中与认知任务诱导的降低无显著差异，在报告绝对变化的研究中与酒精（p=0.74）也无显著差异。此外，在报告绝对变化的研究中，苯丙胺诱导的（11.5%）与酒精诱导的（7.9%）腹侧纹状体结合势降低之间的差异未达到统计显著性（p=0.53）。
在报告绝对变化的研究中，口服和静脉注射哌甲酯在平均纹状体（分别为10.9% vs. 22.9%；p=0.008）和壳核（10.3% vs. 20.2%，p=0.005）中的结合势降低存在差异。当分析限制在最常用剂量以及使用安慰剂而非静息作为对照条件的研究时，这一差异仍然显著。口服哌甲酯在平均纹状体中降低[11C]雷氯必利结合势方面与苯丙胺无显著差异（百分比变化p=0.90；绝对变化p=0.45），而静脉注射哌甲酯产生的降低显著大于苯丙胺（p<0.001）。
在区域分布方面，苯丙胺在尾状核中产生的结合势降低（5.9%）显著小于壳核（12.2%；p<0.001）或腹侧纹状体（12.7%；p<0.001），后两者之间无差异（p=0.34）。这些区域差异在两种测量类型中一致。ALE荟萃分析产生了双侧纹状体的3个显著聚类，无一落在尾状核内。类似地，在报告百分比变化的研究中，口服哌甲酯在尾状核中产生的结合势降低（7.3%）显著小于平均纹状体（11.5%；p=0.02），但与其他纹状体亚区相比差异未达显著性。ALE荟萃分析在右侧腹侧纹状体中发现一个显著聚类。酒精在百分比分析中诱导的腹侧纹状体结合势降低（8.3%）大于尾状核（4.1%；p=0.03），尽管这一差异在使用绝对变化的研究中不显著（p=0.08）。认知挑战未显示显著的区域变异（百分比变化p>0.26；绝对变化p>0.17），但尾状核与其他亚区相比显示出更大的结合势降低趋势。ALE荟萃分析确定了两个大的双侧纹状体聚类，峰值坐标位于尾状核。
有奖赏和无奖赏的认知任务在纹状体结合势降低方面产生相似结果：奖赏性任务为3.0%，非奖赏性任务为2.2%。无论以百分比（p=0.10）还是绝对值（p=0.92）表示，均未发现显著差异。同样，在腹侧纹状体中，奖赏与非奖赏任务之间未观察到差异（百分比2.9% vs. 2.5%；p=0.14；绝对变化p=0.26）。ALE荟萃分析与ROI发现一致，奖赏>无奖赏或无奖赏>奖赏的对比中均未显示显著聚类。
年龄预测了认知挑战诱导的[11C]雷氯必利结合势降低，在报告百分比变化的研究中见于腹侧纹状体（n=9，p=0.02，B=-0.031，95% CI -0.056至-0.007），在报告绝对变化的研究中见于壳核（n=9，p=0.02，B=-0.009，95% CI -0.015至-0.002），表明认知挑战在年长受试者中诱导更大的多巴胺释放。此外，在报告百分比变化的研究中，年龄显著预测了口服哌甲酯在尾状核中诱导的[11C]雷氯必利结合势降低幅度（n=7，p=0.03，B=0.032，95% CI 0.006-0.086），表明哌甲酯诱导的突触多巴胺增加存在年龄相关减弱。相比之下，年龄与苯丙胺、静脉注射哌甲酯、酒精或氯胺酮在任何纹状体亚区的多巴胺释放均无关联。
发表偏倚评估发现，苯丙胺在平均纹状体（p<0.001）和腹侧纹状体（p=0.04）的百分比数据中存在发表偏倚证据，提示多巴胺释放极小或缺失的研究报道不足。氯胺酮和口服哌甲酯在平均纹状体的百分比研究中也观察到类似偏倚，认知挑战在尾状核的百分比变化研究中亦存在偏倚。
讨论
本项[11C]雷氯必利PET研究的荟萃分析为药理学和非药理学干预下多巴胺释放机制提供了关键见解。首先，苯丙胺和口服哌甲酯诱导的[11C]雷氯必利结合降低约为认知挑战的4倍，是酒精的2倍以上，略大于NMDA受体拮抗剂氯胺酮，证明了它们在增加纹状体多巴胺能传递方面的效力。其次，口服和静脉注射右旋苯丙胺以及静脉注射消旋或未指定苯丙胺诱导相当的多巴胺释放，表明在常用剂量下，苯丙胺给药途径的选择对基于PET的测量影响极小。第三，本研究确定了纹状体亚区间多巴胺释放的明确区域差异，反映了对药理学和认知刺激的不同敏感性。第四，有奖赏的认知挑战在任何纹状体亚区均未产生显著大于无奖赏认知挑战的多巴胺释放，这对[11C]雷氯必利PET在认知要求任务中区分奖赏相关与非奖赏相关多巴胺释放的敏感性提出了质疑。最后，年龄增长与认知挑战诱导的[11C]雷氯必利结合更大降低相关，但与哌甲酯给药后更小的结合降低相关。
荟萃分析证实苯丙胺和哌甲酯诱导的突触多巴胺增加显著大于任何其他刺激类别。这一显著差异凸显了内源性多巴胺信号传导（受突触前D2自身受体、多巴胺转运体、皮层抑制、GABA能反馈和阿片系统反馈等调节机制调控）与精神兴奋剂和氯胺酮产生的药理学驱动多巴胺溢出（绕过这些调节约束并导致超生理水平的细胞外多巴胺）之间的根本对比。大效应量还突出了一个重要的方法学考量：PET研究的样本量应根据预期多巴胺释放幅度进行校准。矛盾的是，涉及认知和酒精干预的研究通常纳入的受试者数量等于或少于使用精神兴奋剂和氯胺酮的研究，尽管它们对多巴胺释放的效应明显更小。这种不匹配可能导致非药理学干预研究中的统计功效不足。
一个关键方法学发现是，在常用研究剂量下，口服和静脉注射右旋苯丙胺以及静脉注射消旋或未指定苯丙胺在诱导多巴胺释放的能力方面无显著差异。对于使用苯丙胺挑战作为对照或比较条件的PET研究，这表明给药途径的选择不太可能显著影响结果，从而允许实验设计的灵活性。然而，虽然多巴胺释放的峰值幅度可能在口服和静脉给药途径之间无差异，但口服精神兴奋剂可能导致更持久的效应。相比之下，静脉注射哌甲酯诱导的细胞外多巴胺增加是口服的2倍。值得注意的是，几乎所有应用静脉注射哌甲酯的研究均来自单一研究团队，这可能限制研究结果的普适性。
本荟萃分析还揭示了纹状体亚区间多巴胺释放的一致区域差异，因干预类型而异。精神兴奋剂诱导的多巴胺释放在尾状核中显著低于壳核和腹侧纹状体，这一模式与纹状体内已知的功能和神经解剖学区分一致。壳核主要与运动控制相关，而腹侧纹状体参与奖赏处理和动机。尾状核中相对较低的反应与联合和执行功能相关，表明精神兴奋剂优先增强运动和边缘回路中的多巴胺能活动，而非认知-联合通路。这一发现与Haber的纹状体-黑质-纹状体连接模型形成对比，应在相关方法学约束的背景下进行解读。尾状核体积小、弯曲的解剖结构及其靠近脑室的位置增加了其对运动伪影和部分容积效应的易感性。酒精也观察到类似的空间模式：腹侧纹状体多巴胺释放显著大于尾状核，与临床前发现一致。这些结果支持酒精的强化多巴胺能效应主要介导于腹侧纹状体的观点。
