OXR1 是一个兼具氧化还原反应和线粒体调控功能的双重检查点蛋白，在骨质疏松症小鼠模型中负责调控破骨细胞的分化及骨质流失过程

《Nature Communications》：OXR1 is a dual redox–mitochondrial checkpoint governing osteoclast differentiation and bone loss in an osteoporosis mouse model

　　

摘要

破骨细胞是一种富含线粒体的细胞，它们依靠氧化磷酸化为分化过程和骨吸收提供能量。氧化磷酸化会产生活性氧（ROS），这些活性氧在信号传导中起作用，但同时也可能威胁线粒体的完整性。氧化抵抗1（OXR1）是一种响应氧化还原变化的调节因子，参与抗氧化防御，但其在破骨细胞中的作用尚不明确。研究发现，在小鼠破骨细胞的生成过程中，OXR1的表达上调，且人类破骨细胞中的OXR1 mRNA含量较高。敲低小鼠破骨细胞前体中的 Oxr1 会导致活性氧积累过多、线粒体损伤以及自噬过程受损。相应地，髓系细胞中特异性缺失 Oxr1 会导致破骨细胞形成缺陷，并增加小鼠的骨密度。从机制上看，OXR1 与抗氧化应答调节因子 KEAP1 结合，并促进 KEAP1 与自噬适配蛋白 P62/SQSTM1 的结合，从而促进线粒体的泛素化及通过自噬途径清除受损线粒体。在卵巢切除导致的骨质疏松小鼠模型中，通过 AAV9-shRNA 在骨内沉默 Oxr1 或使用药物抑制 OXR1 可以抑制破骨细胞活性并减轻骨丢失。因此，我们的研究结果表明 OXR1 是一种具有双重功能的调节因子：它既能缓冲活性氧，又能协调破骨细胞生成过程中受损线粒体的自噬清除，这提示 OXR1 可能是预防由破骨细胞引起的骨丢失的潜在靶点。