抑制谷氨酸脱氢酶可引导造血干细胞分裂向自我更新方向发展

《Nature Communications》：Suppressing glutamate dehydrogenase guides hematopoietic stem cell divisions into self-renewal

　　摘要造血干细胞（HSCs）通过自我更新来扩大细胞池，但在分裂时往往会发生分化。因此，HSCs如何在分裂过程中或分裂后维持其干性仍不明确。我们在此表明，抑制谷氨酸脱氢酶（Glud1）——一种负责谷氨酸（Glu）分解代谢的关键酶——有助于HSCs在分裂过程中维持其干性。我们发现，在造血再生过程中进行自我更新的鼠类HSCs的细胞内Glu水平低于在离体培养过程中发生分化的HSCs。因此，我们将Glu分解代谢反应的负向调控作为维持HSCs在分裂过程中干性的候选因素，并发现使用Glud1抑制剂R162处理可以维持一部分在正常培养条件下会在分裂过程中分化的HSCs。这种处理成功地实现了功能性鼠类HSCs约500倍的扩增，并且在30天的培养期内保持了传统干细胞标志物的表达模式。重要的是，Glud1抑制的这种正向作用独立于抑制细胞分裂，并依赖于强大的JAK2-STAT信号传导。总体而言，我们的发现表明，Glud1抑制作用与强大的JAK2–STAT信号传导相结合，表征了分裂期间的功能性HSC状态，从而使得在常规培养条件下能够扩增鼠类HSCs。