RyR1的RY12结构域作为ADP传感器及恶性高热治疗药物丹曲林靶点的结构鉴定

《Nature Communications》：Structural identification of the RY12 domain of RyR1 as an ADP sensor and the target of the malignant hyperthermia therapeutic dantrolene

　　恶性高热（MH）是一种由挥发性麻醉剂触发的药物遗传性疾病，这些麻醉剂会激活兰尼碱受体1（RyR1）的MH易感突变体。用于治疗丹曲林和MH触发剂的精确结合位点和机制一直不清楚。在这里，我们展示了RyR1与丹曲林和MH触发剂4-氯间甲酚（4CmC）结合的复合物结构，在原子水平上揭示了丹曲林和4CmC的结合位点。丹曲林与ATP或ADP堆叠结合在受体的RY12结构域角落，诱导构象变化。功能分析证实ATP或ADP是丹曲林抑制作用所必需的，而一个破坏该周边ATP位点的单点突变则消除了这种ATP/ADP依赖性抑制。引人注目的是，在没有丹曲林的情况下，即使在过量的ATP存在时，该位点仍能选择性地结合两个ADP分子，表明其在ATP/ADP比值感知中的作用。此外，我们鉴定出四个4CmC结合位点，揭示了核心螺线体中两亲性空腔里的主要结合位点，以及位于EF手、跨膜和RY12结构域中的三个辅助结合位点。这些发现为理解MH相关分子的结合模式和机制提供了见解，并揭示了RY12结构域作为腺嘌呤核苷酸和小配体的广谱传感器的调控作用。